596-51-0格隆溴铵的制备方法及药理作用

背景^[1][2]

格隆溴铵( glycopyrrolate) 为季铵类抗胆碱药，具有抑制胃液分泌及调节胃肠蠕动的作用，还具有比阿托品更强的抗唾液分泌作用， 但没有中枢性抗胆碱活性，口服后能迅速制酸、解痉、止痛。目前在国内上市的制剂为片剂， 商品名胃长宁。本品为 M 受体拮抗剂，临床用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃液分泌过多等症。

结构

制备^[3][4][5]

格隆溴铵以 α-环戊基扁桃酸甲酯为原料，在强碱性条件下与 N-甲基吡咯烷-3-醇进行酯交换反应， 再与溴甲烷发生季铵化反应制得。α-环戊基扁桃酸甲酯的制备主要有3 种方法:

( 1) 苯乙酮酸甲酯与环戊二烯基溴化镁发生格氏反应，然后经催化氢化制得。环戊二烯不稳定，常以二聚体状态存在，需高温裂解制得单体后参与反应;

( 2) 苯乙酮酸甲酯与环戊基溴化镁发生格氏反应直接制得;

( 3) 以苯乙酮酸为原料，与环戊基溴化镁发生格氏反应，再在对甲苯磺酸催化下与甲醇成酯制得。

药理作用^[6][7]

格隆溴铵对慢性阻塞性肺病患者免疫水平的影响

研究发现格隆溴铵能够显著改善患者肺功能。格隆溴铵属于季铵类结构，是一种长效季铵类毒蕈碱受体( M 受体) 拮抗剂。药理学表明经口摄入5 min内达到浓度峰 值， 绝对生物利用度达到45%。对于COPD患者，治疗后1周内格隆溴铵的药代动力学即可达到稳态。文献报道，M 受体阻断剂可能具有调节免疫细胞的功能，特别是对于CD₄⁺ T细胞作用较为明显，这种现象可能与T细胞亚群M 受体表达异常引起 G 偶联蛋白受体介导的信号通路改变有关。COPD 患者各个T细胞亚型可能表达不同亚型的M受体， CD₄⁺以表达抑制细胞增生的 M 受体信号系统为主， CD₈⁺以表达促进细胞增生的 M 受体信号系统为主，在疾病状态下，CD₄ ⁺增生遭到抑制，而 CD₈⁺ 扩增得到促进。格隆溴铵对CD₄⁺ 的抑制作用明显强于 CD₈⁺ ，因此在治疗后期，CD₄⁺数量明显增加，同时减少CD₈⁺ 细胞数量。

测定 ^[6]

鉴别:

（1）取本品的细粉适量（约相当于格隆溴铵10mg），加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含格隆溴铵0.5mg的溶液，滤过，取滤液适量，照紫外-可见分光光度法（附录ⅣA）测定，在258nm与264nm的波长处有最大吸收，在255nm与262nm的波长处有最小吸收。

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

检查: 含量均匀度 取本品1片，置25ml（0.5mg规格）或50ml（1m规格）量瓶中，加水适量振摇使格隆溴铵溶解，用水稀释至刻度，摇匀，用0.8μm微孔滤膜滤过，取续滤 液照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（附录Ⅹ E）。 溶出度取本品，照溶出度测定法（附录Ⅹ C第一法），以水500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另精密称取格隆溴铵对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含1μg（0.5mg规格）或2μg（1mg规格）的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，照含量测定项下方法，依法测定。按外标法以峰面积计算出每片的溶出量，限度为标示量的75%，应符合规定。 其他应符合片剂项下有关的各项规定（附录ⅠA）

含量测定: 照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以戊烷磺酸钠溶液（取戊烷磺酸钠0.2g与无水硫酸钠1.0g溶于615ml水中，加0.5mol/L硫酸3.0ml）-乙腈- 甲醇（615:235:150）为流动相；检测波长222mm。理论板数按格隆溴铵峰计算不低于2000，格隆溴铵峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 测定法 取本品ZO片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于格隆溴铵2mg），置100ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，用0.8μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取格隆溴铵对照品适量，加水溶解并稀释制成每1mI中含20μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

参考文献

［1］ WALKER F B， KAISER D L， KOWAL M B． Prolonged effects of inhaled glycopyrrolate in asthma［J］．Chest，1987，91( 1) : 49－51．

［2］ LUNSFORD C D， VA R． Esters of amino alcohols:US，2956062［P］．1960 －11－11．

［3］ 王泽民，康葵，冯梅．当代结构药物全集［M］．北京:北京科学出版社，1993: 1151．

［4］ WAUGH T D， COLO B． Production of carbinols employing cyclopentadinyl or lower alkyl substituted cyclopentdineyl grignard reagents and hydrogenation:US，3381017［P］．1968－04－30．

［5］ JI F，WU W，DAI X，et al． Synthesis and pharmacological effects of new ， N-substituted soft anticholinergics based on glycopyrrolate［J］． Journal of Pharmacy and Pharmacology，2005，57: 1427－1435.

［6］ 郭海英，周新．新抗胆碱能药物格隆溴铵［J］．上海医药，2013，(15) : 10－12．

［7］ 沈亮亮． 格隆溴铵经 JNK /NF-κB 信号通路抑制香烟诱导的肺部炎症机制［D］．扬州大学，2013．