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59277-89-3/阿昔洛韦的制备及药理作用

背景及概述[1][2]

阿昔洛韦(ACV),又名无环鸟苷,英文名acyclovir,化学名为9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤,为一种高效广谱的抗病毒药,1981年英国首先合成应用, 现在已被列入我国国家基本治疗药物,市场需求量大。该药对I 型及II 型单纯疱疹及带状水痘病毒高度有效,随着人们研究的深入,该类药物还可以应用于抗HIV 病毒。阿昔洛韦为一种合成的嘌呤核苷类似物。主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染,可用于初发或复发性皮肤、粘膜,外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染,为治疗 HSV脑炎的首选药物,减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷。还可用于带状疱疹, EB病毒,及免疫缺陷者并发水痘等感染。局部仅用于皮肤,阿昔洛韦的皮肤吸收较少。

阿昔洛韦的制备及药理作用

制备[1]

关于阿昔洛韦的合成方法和生产工艺的研究一直受到人们的重视, 至今已有多种合成方法:

1) 以2-氯-6-碘嘌呤为原料,先与三甲基硅氧乙基碘甲醚缩合生成2-氯-9-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-碘嘌呤,再在K2CO3作用下使6 位碘被氧杂化,加压使2 位氯氨化得产品,总收率60%。该工艺在第1 步中要求-78 ℃的低温和严格无水条件。

2) 以2,6,9 位硅烷化的鸟嘌呤为原料,与2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯(OBDDA),在碘和磷酸盐的催化下缩合成为9-位取代的产物,然后再水解得产物,收率35%,收率较低。

3) 以鸟嘌呤为原料,先经过乙酰化生成N2,N9-双乙酰鸟嘌呤(DAG),然后与2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯缩合生成双乙酰阿昔洛韦(DACV),再水解得目标产物,但在缩合过程中会生成7 位双乙酰阿昔洛韦(7-DACV),增加产品纯化难度,影响产品收率的稳定性和产品质量。

4) 以2-氨基-6-氯嘌呤为原料,经硅烷化后,与乙酰溴代甲氧乙酯缩合, 水解得目标产物, 收率64%。要用到剧毒试剂Hg(CN)2,对环境和工人危害较大。

虽然阿昔洛韦的生产工艺日渐成熟,非常遗憾的是,现有工艺普遍还存在以下问题:原料价格昂贵,用到有毒试剂,反应条件要求苛刻,产品品质低、收率低,产品分离纯化困难等。以上弊端使得阿昔洛韦原料药的合成工艺难于工业化生产。

CN201310696447.2克服已有技术的不足,提供一种反应条件温和,操作简单安全,反应收率高,生产成本低,绿色环保,适合于工业化生产阿昔洛韦原料药的合成工艺。为了达到上述发明目的,本发明采用鸟嘌呤核苷作为起始原料,依次经过酰化、缩合、氨解反应制得高质量的阿昔洛韦原料药,具体技术方案如下:

a) 二乙酰鸟嘌呤的合成

将鸟嘌呤核苷、醋酐、硼酸加入反应釜中,升温至110℃—120℃反应,反应结束降温。减压蒸馏出部分反应液。降温,放料离心分离,用醋酐淋洗,干燥,得二乙酰鸟嘌呤。硼酸与鸟嘌呤核苷的重量比优选1:0.001~0.01。

b) 二乙酰阿昔洛韦的制备

将甲苯、二乙酰鸟嘌呤、催化剂投入反应釜内,缓慢升温至回流,分水,滴加2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯后,继续保温回流,检测反应结束,蒸出反应部分反应液,降温,离心,洗涤,得二乙酰阿昔洛韦粗品。将粗品和甲醇投入反应釜内,回流洗涤,降温,离心分离得到二乙酰阿昔洛韦,含量大于99.3%。所使用的催化剂为无水氯化锌、三氯化铝、萘磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸中的一种或两种。

c) 阿昔洛韦的合成

将二乙酰阿昔洛韦和氨水加入到反应釜中,搅拌反应,反应结束后降温,过滤,得到阿昔洛韦原料药,含量大于99.5%。

与现有技术相比较,本发明有如下特点:本发明采用鸟嘌呤核苷作为起始原料,原料廉价易得,来源稳定,工艺简单,毒性小,操作安全简便, 三废少,污染小,收率高,达到78.8%以上,产品易于纯化,能很好地应用于工业化生产。

药理作用[2]

阿昔洛韦为抗病毒药。体外对单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒等具抑制作用。本品进入疱疹病毒感染的细胞后,与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶,药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯,然后通过二种方式抑制病毒复制:干扰病毒DNA多聚酶,抑制病毒的复制。在DNA多聚酶作用下,与增长的DNA链结合,引起DNA链的延伸中断。本品对病毒有特殊的亲和力,但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道,但动物实验未见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变,但无染色体改变的依据。本品的致癌与致突变作用尚不明确。大剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数减少,药物能通过胎盘,动物实验证实对胚胎无影响。

药代动力学[2]

口服吸收差,约15%~30%由胃肠道吸收。进食对血药浓度影响不明显。能广泛分布至各组织与体液中,包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道黏膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高,脑脊液中浓度约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。每4小时口服200mg和400mg,5天后的血药峰浓度(Cmax)分别为0.6mg/L和1.2mg/L。本品蛋白结合率低(9%~33%)。在肝内代谢,主要代谢物占给药量的9%~14%,经尿排泄。血消除半衰期(tl/2β)约为2.5小时。肌酐清除率50~80ml/分钟和15~50ml/分钟时,血消除半衰期(tl/2β)分别为3.0小时和3.5小时。无尿者的血消除半衰期(tl/2β)长达19.5小时,血液透析时降为5.7小时。本品主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄,约14%的药物以原形由尿排泄,经粪便排泄率低于2%,呼出气中含微量药物。血液透析6小时约清除血中60%的药物。腹膜透析清除量很少。

临床应用和适应症[2]

纯疱疹病毒感染:用于生殖器疱疹病毒感染初发和复发病例,对反复发作病例口服本品用作预防。状疱疹:用于免疫功能正常者带状疱疹和免疫缺陷者轻症病例的治疗。

主要参考资料

[1] CN201310696447.2 一种阿昔洛韦的制备方法

[2] 阿昔洛韦分散片说明书