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【背景及概述】[1][2]
CD13 即氨肽酶N（Aminopeptidase N，APN），是一种分子质量约为150 kD的具有金属蛋白酶活性的跨膜糖蛋白。近年来研究表明，CD13 与肿瘤血管、肿瘤细胞及肿瘤干细胞之间关系密切，其在肿瘤新生血管内皮细胞中特异表达与肿瘤血管的形成密切相关，在肿瘤细胞的增殖、黏附以及肿瘤血管生长等过程中起着重要的作用，是肿瘤抗血管治疗的重要靶点。氨肽酶抑制剂在体内能够发挥多重抗肿瘤效应，具有良好的应用前景。
乌苯美司（Ubenimex）又名N-[（2S，3R）-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸，是日本学者1976 年从橄榄网状链霉菌培养液中分离所得的氨肽酶抑制剂。有研究表明，乌苯美司有明显的抗肿瘤作用和免疫调节功能，对急性白血病、肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌等有着明显的治疗作用。。作为一种小分子二肽化合物的乌苯美司系氨肽酶抑制剂，CD13 是其作用的主要靶点。乌苯美司通过抑制CD13 的活性，从而干扰肿瘤细胞的代谢，直接抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡。
此外，乌苯美司还可作为一种免疫调节剂，通过增强T、B淋巴细胞的功能，使其DNA 合成增加，增强自然杀伤细胞（NK）的杀伤活力；同时，其还可使集落刺激因子合成增加，刺激骨髓细胞再生及分化，起到调节、增强、兴奋和恢复机体的免疫功能的作用。乌苯美司作为氨肽酶抑制剂，可诱导肿瘤细胞凋亡和增强机体免疫力，临床上对其研究主要集中于对各种癌症的作用研究以及联合其他药物的辅助治疗。但是，目前关于增强乌苯美司对机体肿瘤细胞的敏感性，减少对正常机体细胞毒副作用的报道较少，且其确切的有效性和安全性也有待于进一步考察。可见，提高乌苯美司对肿瘤细胞的靶向治疗作用以及减少对正常细胞的毒副作用具有重要的临床价值。因此，研制针对性更强、效率更高、不良反应更少的乌苯美司靶向制剂是当前研究的主要方向。
【药理作用】[3]
本品是一种细胞膜表面抑制剂，可抑制细胞膜表面的氨肽酶和亮氨酸氨肽酶的活性。本品能选择性增加脱氧胸腺嘧啶核苷对T淋巴细胞的参与，加速T淋巴细胞的DNA合成，促进T淋巴细胞的分化增殖，并增强T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)和巨噬细胞的细胞免疫功能，从而加强对肿瘤细胞的杀伤作用。但目前，本品对细胞膜表面酶的抑制作用与免疫增强效应间的关系尚不清楚。动物实验表明，本品能抑制Gardner淋巴肉瘤、IMC癌等生长缓慢的肿瘤细胞增殖，延缓甲基胆蒽诱发小鼠鳞状上皮细胞癌的产生，可抑制P388白血病实验动物的癌细胞向淋巴结转移。
【药代动力学[3]
口服吸收良好，约85%以原形从尿中排出，7%～15%在肝中代谢为药理活性更强的对羟基抑氨肽酶B，再由肾脏排泄。
【适应症[3]
本品可配合恶性肿瘤手术切除、化疗、放射等治疗，用以提高细胞免疫功能，并对抗放疗和化疗产生的免疫抑制作用；可改善骨髓象，使T淋巴细胞百分数恢复正常，NK细胞和吞噬细胞功能活跃；能促使肿瘤细胞消失或转移减少；还能降低癌症患者的感染率。
【规格】[4]
肠溶片剂： 3mg。肠溶胶囊：5mg，15mg， 30mg。注射剂：2mL： 2mg，2mL： 5mg，2mL： 20mg，250mL： 60mg。粉针剂： 1.6mg，2mg，4mg，5mg，10mg。
【用法用量】[4]
口服： 肠溶片，一次5～30mg，qd～ tid。肠溶胶囊，一次5～15mg，tid，严重患者可增至一次 30mg，tid。肌内注射： 10～20mg，qd。皮下注射： 同肌注。静滴： 一次20～80mg，溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液 500mL中静滴，qd。
【不良反应】[3]
肝损伤、皮疹、皮肤发红、瘙痒、轻度脱毛、恶心、呕吐、腹泻、头痛、麻木感、口腔内不适感、面部浮肿等。
【注意事项】[3]
每日剂量超过 200mg，可使T细胞数减少。
【特殊人群用药】[3]
(1) 孕妇用药的安全性尚未确立，选用时应权衡利弊。动物实验表明本品可向乳汁移行，因而哺乳妇女最好不用。
(2) 本品对小儿的安全性未确立。
【制备】[2]
方法1：以D-苯丙氨酸（2）为起始原料与氯甲酸苄酯反应，得到Z-D-苯丙氨酸（3），3 与吡唑缩合得4，4 在THF 中被LiAlH4 还原为醛类化合物5。5 经过NaHSO3 的加成和NaCN 的取代反应得到α-羟基氰类化合物6，6 在酸性条件下水解得α-羟基酸类化合物7，7 经色谱分离得到关键中间体8，8 与苄基保护的L-亮氨酸缩合后脱保护基得到终产物1。
方法2：利用Wittig 反应在-78℃下将9 转化为Boc-1-苄基烯丙胺（10），10 在双羟化试剂AD-mix alpha 的作用下经Sharpless不对称双羟基化反应得到双羟基化合物11，11 在磷酸缓冲液和乙腈混合溶剂中，TEMPO 催化下与亚氯酸钠反应被氧化为12。12 经拆分后与苄基保护的L-亮氨酸缩合后脱保护基既得到终产物1。
方法3：以位阻极大的Pf 基团对氨基进行保护，用格式试剂对醛基进行加成，以90%以上的比例得到了14，14 的羟基用苄基保护后得15，15 的三键被高锰酸钾氧化得α-羟基酸16，16 与亮氨酸缩合并脱保护后既得终产物1。
【主要参考资料】
[1] 胡承波, 傅亚, 孙向卫. 乌苯美司抗癌作用的研究进展[J]. 中国药房, 2013, 24(32): 3061-3063.
[2] 孔祥凯，李永杰，姚建文*乌苯美司的合成研究进展. 2014年中国药学大会暨第十四届中国药师周论文集
[3] 常用新药手册
[4] 临床处方药物手册