58347-49-2 / 7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶的制备和应用

背景及概述^[1]

7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶是一种有机中间体，可由1H-吡唑-5-胺为原料通过两步反应制备得到。

制备^[1]

向乙酸乙酯(88g，1.0mol，1.0eq)和甲酸乙酯(74g，1.0mol，1.0eq)在甲苯(100mL) 中的混合物中加入乙醇钠(68g，1.0mol，1.0eq)，并且将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩以除去溶剂。将得到的残余物悬浮在EtOH(100mL)中，然后向该混合物中分批加入1H-吡唑-5-胺(41.5g，0.5mol，0.5eq)。将得到的混合物在回流下搅拌5h，并且在真空中浓缩。将残余物悬浮在冰-水(200mL)中，并且用浓HCL中和以调节pH至1。通过过滤收集得到的固体，并且在真空中干燥，得到产物吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(C-1)。

向在室温下吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(C-1)(19.0g，14.1mmol，1.0eq)在磷酰氯 (100mL，1.06mol，76eq)中的溶液中滴加N，N-二甲基苯胺(7.0g，58.0mmol，4.1eq)，并且将得到的混合物在回流下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩以除去磷酰氯。将残余物倾倒到冰水(200mL)中，用饱和的NaHCO3水溶液中和，以调节pH至8-9，同时保 持温度低于5℃。将该混合物在室温下搅拌30min，然后用乙酸乙酯(4×200mL)萃取。将合并 的有机层用盐水隙地，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并通过在硅胶上的快速 柱色谱(1-3％的乙酸乙酯-石油醚)纯化，得到产物7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶(C-2)。

应用^[2]

7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶可用于制备具有下述结构的HPK1抑制剂。

HPK1，又称MAP4K1，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为MAP4K家族的成员之一。除此之外，其家族中还有5个成员，包括MAP3K2，MAP4K3，MAP4K4，MAP4K5，MAP4K6。HPK1可与许多接头蛋白结合，如SLP-76家族，CARD11，HIS，HIP-55，GRB2家族，LAT，CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的JNK/SAPK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。MAP4K3又称为GLK激酶，其生物学作用与HPK1的生物学作用正好相反。GLK可以通过与下游接头蛋白结合，促进TCR通路的激活。因此我们需要筛选到对GLK具有选择性的HPK1的抑制剂。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201180064613.6 杂环化合物及其用途

[2] PCT Int. Appl., 2021050964, 18 Mar 2021