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【概述】
艾地苯醌(Idebenone,简称IDBN)，化学名称为6 -(10 -羟基癸基)-2,3 -二甲氧基-1,4 -苯醌,对线拉体功能有激活作用;对脑功能代谢和脑功能障碍有改善作用;同时提高脑内葡萄糖的利用率,促进ATP的生成;改善脑内神经递质5一舟色胺的代谢,具有较强抗氧化和清除自由基的作用。临床上用于治疗脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化后遗症引起的脑功能障碍、意识低下、情绪紊乱、语言障碍和痴呆等。
【理化性质】
艾地苯醌黄橙色或橙色的结晶或结晶性粉末,无臭,极易溶于三氯甲烷、甲醇和无水乙醇,易溶于乙酸乙酯,难溶于正已烷与水,m. p为53℃～55℃。
【制备方法】
艾地苯醌的侧链是末端为羟基的10个碳的直链,母体化合物原料易得,合成上的关键步骤是侧链的合成及如何将侧链高效引入到母体上。
1.侧链的合成 在艾地苯醌的合成中,侧链主要有4种 (1)CH3COO(CH2)9COCI (2)CH3OOC(CH2)8COCI (3)[ROOC(CH2)8COH]2O2R= CH3,C2H5 (4)[CH3COO(CH2)9CO]2O2 对于合成侧链10-乙酰氧基癸酰氯(1)的研究较多,其原料易得、方法简单、收率较高。
合成方法如图1所示:
图1为10-乙酰氧基癸酰氯的合成路线
关键中间体10 -乙酰氧基癸酸最值得推荐的合成方法是由蓖麻油(CastorOil)直接制得。用10 -乙酰氧基癸酸制备化合物1时,若用三氯化磷代替氯化亚砜或五氯化磷,生成的氯化物可不经处理直接用于下步反应,该反应操作简单,产物质量也好。
2.在母体上直接引入侧链 （1）以3,4,5 -三甲氧基甲苯为母体经弗-克酰基化反应引入10-乙酰氧基癸基或9-烃氧基羰基壬酰基的两条合成路线如图2所示:
图2为利用弗-克酰基化反应合成艾地苯醌
（2）以2,3 -二甲基-5 -甲基-1,4 -苯醌在三氯化铝存在下和二(乙酰氧基癸酰基)过氧化物反应引入10 -乙酰氧基癸酰基,再经NaOH-MeOH体系水解处理得到目标产物,或者和二(10 -甲氧基羰基壬酰基)过氧化物反应引入9 -甲氧羰基癸酰基,然后经氢化铝锂还原及三氯化铁氧化得目标化合物。
合成路线如图3所示:
图3为艾地苯醌的合成
母体化合物2,3 -二甲氧基-5 -甲基-1,4-苯醌(简称Q0)是合成许多泛醌类化合物的重要中间体,其主要合成方法是以1,2,3 -苯三酚为起始原料依次经过甲基化、甲酰化反应得到2,3,4 -三甲氧基-苯甲醛,经克莱门森反应还原成2,3,4 -三甲氧基-甲苯,再经弗瑞麦氏盐氧化而成。
【药理作用】
1.激活线粒体呼吸活性；
2.改善脑缺血的脑能量代谢；
3.改善脑内葡萄糖利用率,使脑内ATP产生增加；
4.抑制脑线粒体生成过氧化脂质；
5.抑制脑线杜体膜脂质过氧化所致的膜障碍；
6.有效的杭氧化剂,是大脑细胞内自由基清除者；
7.能有效抑制血小板凝集,促进5-羟色胺的释放。
【安全性】
艾地苯醌的急性毒性,腹腔注射LD5o为757-886mg/kg体重,而皮下和口服给药LD50>10000mg/kg体重。亚急性毒性,大鼠口服非中毒剂量为500mg/kg/天,当剂量达到2500mg/kg/天时,有某些毒副作用,继续观察5周,则这些副作用自然消失。长期毒性,大鼠20mg/kg/天口服半年,狗100mg/kg/天口服一年,无致崎、致癌、致突变作用。
【药代动力学】
艾地苯醌能迅速地、均匀地被全脑吸收,大脑皮质、小脑、丘脑和听神经核的吸收更好,有病变部位的大脑吸收率高于正常大脑,且能增加脑内葡萄糖利用率;艾地苯醌的代谢是通过它的侧链的β一氧化和醌环的还原进行的,最后还原型结合成硫酸酯和葡萄糖苷。人体内,艾地苯醌饭后服用30mg,达峰时间为3.31小时,最大血药浓度为290μg/ml,消除半衰期为7.69小时。尿中未检出原型药物,24小时尿中排泄为32%。结论实验和临床应用均证明,艾地苯醌具有良好的安全性和药代动力学参数,尤其在分布上,集中在大脑皮质、小脑、丘脑和听神经核,且病变脑组织高于正常脑组织。
【用途】
1.艾地苯醌在结构上类似于辅酶Q10,具有良好的抗氧化活性,是一种非常有效的抗氧化剂。它通过母体醌环发挥作用,与辅酶Q10相比,艾地苯醌的侧链更短,没有异戊二烯单元,在侧链末端增加了一个醇羟基,这种结构特点不仅没有减少其抗氧化活性,反而使得它比辅酶Q10更易通过生物膜。动物实验表明,艾地苯醌的抗氧化活性大约是辅酶Q10的100倍。艾地苯醌可以消除各种自由基(包括有机自由基)如N,N-二苯基-N′-苦味基肼基自由基、酪氨酰自由基、过氧化氢自由基及过氧化亚硝酸盐等,它可以阻止自由基促进的脂质过氧化反应。抗氧化实验表明,艾地苯醌的抗氧化活性比维生素E及脂溶性维生素E(Trolox)高50%～100%。艾地苯醌能有效抑制因氧化压迫(oxidativestress)在脑组织匀浆、线粒体膜及神经细胞中发生的脂质过氧化反应,从而保护细胞及线粒体免受氧化性损伤。艾地苯醌能使血小板最小程度地产生凝血噁烷,抑制血小板的聚合,从而维持血管壁的完整及其正常功能。
2.动物实验表明,艾地苯醌能激活脑线粒体呼吸活性,改善大脑能量代谢,刺激神经生长因子的合成,是一种能量代谢改善药物。艾地苯醌通过激活电子传递系统加速三磷酸腺苷(ATP)的生成改善线粒体的功能障碍,改善脑缺血时的能量代谢和有血管病的神经系统功能缺陷,从而激活中枢神经系统的功能。研究表明,即使在相同的细胞低氧条件下,艾地苯醌仍然同样地发挥作用,能防止自由基的产生和维持正常细胞所需的ATP能量水平,这对大脑和心脏细胞至关重要。艾地苯醌作为脑代谢激活剂,在治疗脑血管疾病方面有广泛的疗效,对人体无毒,副作用也相对较少。
3.艾地苯醌是一种智能促进和抗衰老的药物,具有抗氧化的作用,对脑梗后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等具有疗效。艾地苯醌是辅酶Q10的类似物,在许多方面,艾地苯醌能有效地替代辅酶Q10。艾地苯醌在临床上用于治疗许多与氧化压迫有关的中枢神经系统退化疾病,如帕金森(Parkinson)病、阿尔采默氏病(Alzheimer)病、多梗死性痴呆(multiinfarctdementia)、大脑局部贫血、脑衰等,尤其是用于治疗弗里德赖希共济失调(Friedreichataxia)症,艾地苯醌也可用于因氧化造成的眼病。
【主要参考资料】
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[3]袁湘杰. 艾地苯醌的药理作用与临床应用进展[A]. 中华医学会神经病学分会.第十一届全国神经病学学术会议论文汇编[C].中华医学会神经病学分会:,2008:2.