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【背景及概述】[1][2][3]
双嘧达莫(DIP ，yridamole) 又名潘生丁，众所周知老药双啥达莫能强力抑制磷酸二酷酶，激活腺昔酸环化酶，而提高血小板内cAMP 水平，藉此抑制血小板聚集；并可强化前列环素作用，抑制血栓素A：合成，刺激前列环素释放，和延长血小板寿命，而强力抑制血小板粘附。因而临床上主要用于抗血栓形成和防治血栓性疾病。此外，尚可抑制红细胞、肺部及心肌中的腺昔脱氢酶对腺昔的灭活，使腺昔水平增高，且能提高冠脉对腺昔的敏感性，使腺昔的扩冠作用增强，尤其是正常冠脉，结果使病损冠脉血流进一步减少，正常冠脉血流大增，即所谓的盗血现象，而广泛用于多种心电图、超声心动图、放射性核素扫描等筛检运动试验，以资鉴别可能性冠心病。1961年首次人工合成，主要用于抗血栓形成，可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高浓度可抑制血小板的释放反应；还是一种冠脉扩张药，能增加冠脉血流量，具有抗心绞痛作用。长期应用潘生丁对冠心病有益，大剂量潘生丁连续服用，对心绞痛有效。可用于人工心脏瓣膜或人工血管移植术后预防血栓形成、心肌梗死后2级预防、周围血管病变、缺血性脑血管病、肾脏病变等。此外，它还可用于改善微循环，加强肝素以及口服抗凝血药的抗凝血作用。因发现其产生脉窃流现象，被用于冠心病诊断，即潘生丁试验。20 世纪60 年代发现其具有抗血小板作用，抑制血小板粘附和聚集，临床用于防治血栓栓塞性疾病。其后又相继发现本药具有广谱抗病毒作用和免疫调节作用，研究发现，双嘧达莫 可逆转肿瘤细胞的多药耐药性，与抗肿瘤药物合用有协同或增效作用。随着双嘧达莫 新的药理作用和临床用途的不断被发现，其临床地位日显重要，对双嘧达莫新制剂的研制开发也越来越受重视。
【适应症】[4]
片剂：主要用于抗血小板聚集，用于预防血栓形成。
注射剂：诊断心肌缺血的药物实验。
【规格】[4]
片剂25mg；注射剂2ml：10mg
【用法用量】[4]
片剂：口服。一次1-2片，一日3次，饭前服。或遵医嘱。
注射剂：血浆半衰期为2～3小时。与血浆蛋白结合率高。在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泌。
【药理作用及作用机制】 [3]
1. 心血管作用与应用
1）扩张冠脉作用：双嘧达莫为腺苷转运抑制剂，能抑制心肌细胞对腺苷的摄取；能兴奋腺苷酸环化酶和抑制磷酸二酯酶，增加细胞内cAMP 含量。这些作用均可使冠脉扩张，心肌缺血时，处于缺血区的阻力血管因缺氧已成代偿性的扩张状态，故此时双嘧达莫 只能扩张非缺血区的阻力血管，造成冠脉窃流现象，不利于心绞痛的治疗。长期用药，可促进侧支循环开放，对心脏具有负性肌力和负性频率作用，并抑制血小板聚集，临床用于冠心病的诊断。尤其大剂量静注双嘧达莫，可用于双嘧达莫99mTC -MIBI 心肌断层显像诊断冠心病，是一种安全而灵敏的非创伤性检测方法，不仅可用于隐匿性冠心病的诊断，还能了解病变的部位、程度及范围，优于心电图和平板运动试验。
2）抑制血小板聚集作用：双嘧达莫
通过多种机制抑制血小板粘附和聚集。能抑制血小板的粘附性，防止其粘附于血管壁的损伤部位；抑制血液中的腺苷脱氢酶， 减少腺苷分解，并抑制腺苷再摄取，腺苷含量增加可激活腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP 合成增加；抑制磷酸二酯酶，减少cAMP 分解；抑制血小板生成A2(TXA2)，并能增加前列环素(PGI2)合成与活性，降低血小板聚集作用。临床主要用于治疗和预防心绞痛、心肌梗死及血栓栓塞性疾病。
3）抗氧化作用：氧化低密度脂蛋白(ox -LDL)在动脉粥样硬化(AS)的发生和发展的多个环节发挥重要作用，可导致血管内皮细胞损伤、单核细胞向内皮下游走，清道夫受体摄取ox -LDL 成泡沫细胞、血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖及迁移等。近期研究证明，双嘧达莫 具有较普罗布考更强的抗氧化作用，可阻止ox-LDL 形成，有可能成为有效的调血脂和抗动脉粥样硬化药。
2. 抗病毒作用与应用
大量研究证明，双嘧达莫 具有选择性广谱抗病毒作用，对DNA 病毒和RNA 病毒均有明显的抑制作用，并增强某些抗病毒药的作用。研究证明，鸡瘟病毒感染的鸡胚细胞中，双嘧达莫 能完全抑制病毒导致的细胞突变作用。双嘧达莫 在鸡胚内能抑制流感病毒沪防68 -1 的增殖， 使感染流感病毒的鸡胚尿囊液的病毒血凝几何平均效价为0 。在体内，双嘧达莫 提高对已感染有毒力的流感病毒A/Eng land 42/ 72 小鼠的保护率。在体外，双嘧达莫 可使绒毛尿囊膜培养物中病毒A/Eng land42/72 和A/Bangkok 1/79 的滴度(Ig ID50)减少，抑制率增加；还可使鸡胚细胞和M DCK 细胞中A/ England 42/ 72 的空减少，凝效价为阴性。在PKB 细胞上测定双嘧达莫 对牛痘病毒的影响，结果不同浓度双嘧达莫 均使病毒滴度降低，与药物浓度有明显依赖关系。双嘧达莫 的抗病毒作用，在临床广泛用于多种病毒感染性疾病治疗。临床报道用双嘧达莫 治疗有效的病毒感染性疾病，包括急性病毒性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿秋冬季腹泻、普通感冒等，取得了不同程度的疗效。
2.抗肿瘤作用
双嘧达莫的抗肿瘤作用主要为逆转肿瘤细胞的耐药性，与抗肿瘤药物合用产生协同或增效作用，或影响抗肿瘤药物的药动学。体内或体外单用双嘧达莫 抗肿瘤的研究尚未见报道。双嘧达莫 抗肿瘤作用机制，可能与其抑制核苷酸转运和诱导干扰素生成有关。双嘧达莫 是一种核苷转运抑制剂， 可阻止尿苷、胞苷、鸟苷、胸苷、脱氧胞苷及次黄嘌呤等的转运和掺入，阻断核苷酸合成的补救途经， 抑制瘤细胞DNA 和RNA 的合成，从而产生抗肿瘤作用。双嘧达莫也是一种低分子量的干扰素诱生剂，其诱生干扰素的动力学具有明显的剂量依赖性。近年研究发现双嘧达莫能够逆转多种瘤细胞的多药耐药，可作用于P170 而增加细胞内药物的蓄积，增强化疗药物对肿瘤细胞的毒性作用。体外实验研究证明，双嘧达莫在50 μg/ ml 和100 μg/ml 能够转运入胃腺癌的多药耐药性，促进位癌细胞对柔红霉素的摄取， 增强抗肿瘤药物的细胞毒作用， 这些作用均与双嘧达莫 浓度成正相关。
【药代动力学】[4]
片剂：口服吸收迅速，平均达峰浓度时间约75分钟，血浆半衰期为2～3小时。
注射剂：与血浆蛋白结合率高。在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泌。
【不良反应】[2]
剂量时不良反应轻而短暂，长期服用最初的副作用多消失。常见的不良反应有头晕、头痛、呕吐、腹泻、脸红、皮疹和瘙痒，罕见心绞痛和肝功能不全。不良反应持续或不能耐受者少见，停药否可消除。
上市后的经验报告中，罕见不良反应有喉头水肿、疲劳、不适、肌痛、关节炎、恶心、消化不良、感觉异常、肝炎、秃头、胆石症、心悸和心动过速。
【禁忌】
过敏患者禁用。
【注意事项】
本品与抗凝剂、抗血小板聚集剂及溶栓剂合用时应注意出血倾向。
【药物互相作用】
1. 与阿司匹林有协同作用。与阿司匹林合用时，剂量应减至一日100～200mg。
2. 本品与双香豆素抗凝药同用时出血并不增多或增剧。
【儿童用药】
12岁以下儿童用药的安全性和效果来确定。
【老年患者用药】
未进行该项实验且无可靠参考文献。
【孕妇及哺乳期用药】
尚不明确。
【合成】[5]
双嘧达莫制备方法包括如下步骤：
a)在三口烧瓶里，依次加入6-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，醋酸钴，AIBN(偶氮二异丁腈)，冰醋酸，通入氧气，加热至60-85℃反应 12-18小时，反应结束后，倒入饱和食盐水中，减压抽滤后，烘干；
b)在三口烧瓶里，依次加入2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-羧酸，NaOH水溶液（500g氢氧化钠+1500g纯净水），搅拌3-4h，
c)在三口烧瓶里加入硝酸，用液氮冷却至十度以下，然后慢慢的将(b)的反应液 加入到三口烧瓶里，边加边搅拌，添加完毕后，滴加一定量的硫酸，再继续搅拌2h，升温至 30-45℃继续搅拌3-5h，反应结束后，倒入饱和食盐水中，析出白色固体，减压抽滤后，烘干；
d)将底物5-硝基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-羧酸，活化后的铜粉，加入到 干燥的两口烧瓶里，加入稀盐酸(体积比浓盐酸：水＝1：10)作为反应溶剂，氮气保护下，加 热至30-45℃反应12-16h，反应结束后用二氯甲烷萃取反应液，旋蒸出溶剂后，直接投入下 一步反应；
e)在两口烧瓶里投入5-氨基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-羧酸，尿素，滴加 NaOH溶液(500g氢氧化钠+1500g纯净水)，滴加完后迅速升温至80-100℃，保温一小时；继续 搅拌3-5h，降温至室温，过滤后得固体，加纯净水，升温至50-70℃，保温1h，然后加稀盐酸至 PH＝4-6，冷却至室温过滤，水洗，干燥得到嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四醇(四羟基物)。
f)在三口烧瓶里加入嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四醇，SOCl2，二氧六环作为 反应溶剂反应1小时，加入DMF后暗反应1.5小时。反应结束后减压除去溶剂，固体用热甲苯 溶液萃取，粗产品用PE：DCM＝2：1进行柱层析。
g)将全氯嘧啶并[5，4-d]嘧啶，哌啶，CuI，Cs2CO3放入两口烧瓶里，加入硝基苯作 为反应溶剂，氮气保护下，180℃下反应12-18h，反应结束后油泵减压蒸出硝基苯溶剂，PE：DCM＝6：1进行柱层析。
h)2，6-二氯-4，8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5，4-d]嘧啶，二乙醇胺，放入三口烧瓶 里，升温至180℃反应3h，然后降温至室温，加入丙酮，纯净水，NaOH，搅拌4h，加稀盐酸至PH ＝4-5，二氯甲烷萃取反应液，加入活性炭搅拌脱色，滤出活性炭后减压旋干溶剂，烘干，PE： EA＝1：1柱层析，得双嘧达莫固体，在进行重结晶（良溶剂氯仿，不良溶剂甲醇）得到精品双嘧达莫。
【主要参考资料】
[1] 袁志敏, 武云霞. 双嘧达莫治疗心脑血管疾病研究进展[J]. 国外医学: 老年医学分册, 2002, 23(1): 6-8.
[2] 李秀云, 马丽. 双嘧达莫的临床新用途[J]. 山东医药, 1996, 6.
[3] 齐永秀, 赵汉平, 朱玉云. 双嘧达莫的药理作用与临床应用进展[J]. 泰山医、
[4] 孙庆发.一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的新工艺. CN201710181033.4，申请日2017-03-24