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5773-80-8 / 6-溴-2-萘甲酸的制备方法

背景及概述[1]

6-溴-2-萘甲酸可用作医药合成中间体。如制备阿达帕林,阿达帕林(Adapalene),是一种萘甲酸衍生物,属第三代维A酸类药物,化学名为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸,系由法国高德美制药公司开发的抗粉刺药物,阿达帕林是一种类视黄醇化合物,与全反式维A酸一样结合特异性的核视黄酸受体,但不同的是它可选择性结合于与角质细胞增生与分化有关的维A酸受体γ,不与胞浆视黄酸结合蛋白结合。其作用机制主要是通过调节毛囊上皮细胞的分化,减少微粉刺的形成。1995年首次在法国上市,国内1999年开始进口,临床用于治疗痤疮和银屑病。6-溴-2-萘羧酸被作为医药品以及农药的中间原料来使用。作为6-溴-2-萘甲酸的制造方法,使6-溴-2-甲基萘在含有低级脂肪族羧酸的溶媒中,在重金属化合物和溴化合物形成的氧化触媒的存在下,在分子状氧中进一步氧化后来进行6-溴-2-萘甲酸的制造的方法。但是,上述方法中具体所述基条件下,进行6-溴-2-萘甲酸的制造时,会有不能无视的量的杂质生成,具有精制不容易的问题。

制备[2]

6-溴-2-萘甲酸制备如下:

1)在具有环流冷却器,气体吹入管,排出管,温度测定管以及电磁搅拌机的500ml的玻璃容器内,加入醋酸210g(3.5摩尔),醋酸钴四水合物1.66g(6.66毫摩尔),醋酸锰四水合物1.65g(6.73毫摩尔),溴化钾1.06g(8.91毫摩尔),6-溴-2-甲基萘10.0g(45.2毫摩尔)以及醋酸酐5.2g(51.0毫摩尔)。玻璃容器中的温度保持110℃,一边向玻璃容器内将纯氧以0.2升/分的速度吹入,一边将玻璃容器内的混合物在常压下进行4.5小时搅拌,使6-溴-2-萘甲酸生成的氧化反应进行。反应终了后,反应液冷却到30℃,析出物过滤。得到的过滤物在5mmHg的减压下,40℃干燥,直至恒量。如此,得到纯度99.2%的6-溴-2-萘甲酸未精制品8.29g。

2)在具有环流冷却器,温度测定管以及电磁搅拌机,内部为氮气氛的200ml的玻璃容器内,将上述的6-溴-2-萘甲酸未精制品8.20g准备。进一步,6%氢氧化钠水溶液97g在玻璃容器内准备,使温度升至90℃,6-溴-2-萘甲酸溶解,变成Na6-溴-2-萘甲酸后,冷却到25℃,Na6-溴-2-萘甲酸析出物被得到。得到的析出物过滤,将过滤物回收。然后,在具有温度测定管以及电磁搅拌机,内部为氮气氛的200ml的玻璃容器内,将所述过滤物准备。进一步,在玻璃容器内加入97g的水,将玻璃容器内的温度升至50℃,使过滤物溶解。向玻璃容器内的水溶液中,滴入36%盐酸5.4g,滴入终了后,50℃1小时保持。保持后使玻璃容器内的温度冷却至25℃,冷却后得到析出物。得到的析出物过滤,过滤物回收,用水110g将过滤物洗净。洗净后的过滤物在5mmHg的减压下,40℃干燥,直至恒量。如此,得到纯度99.9%的淡黄白色的6-溴-2-萘甲酸精制品7.78g。此6-溴-2-萘甲酸精制品的以6-溴-2-萘甲酸未精制品为基准的收率为95.5%。

主要参考资料

[1] CN201811413779.4阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法

[2] CN201080069839.0 6-溴-2-萘羧酸精制品的制造方法