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2，4，5-三氯嘧啶是一种新型活性染料中间体原料和抗菌消炎新化学药的合成原料，随着新型活性染料和抗菌消炎新药销量的不断增加，其合成所需的原料2，4，5-三氯嘧啶的需求也在不断的增长，因此对其合成进行研究，研发出适合工业化大生产的绿色新工艺显得尤为迫切。目前该产品国内公司基本采用传统工艺，生产条件苛刻，对环境污染较严重。
一种2，4，5-三氯嘧啶化合物的制备方法，其特征是：包括如下步骤：在溶剂二氯乙烷中，投入5-氯尿嘧啶和氯化亚砜，保温回流反应，回流完毕，加入水，分去水层，然后进行蒸馏，蒸去二氯乙烷，得2，4，5-三氯嘧啶。5-氯尿嘧啶与氯化亚砜的摩尔比为1：1-30；保温回流反应时间为1-60小时。
2，4，5-三氯嘧啶是一种新型活性染料中间体，其应用举例如下：
1）制备蛋白激酶抑制剂，以2-(异丙基磺酰基)苯胺、2，4，5-三氯嘧啶及5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-吡啶基)苯胺(4)为起始原料，一锅法发生反应，制备得到5-氯-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；在二氧化铂的催化下加氢还原，得到最终化合物色瑞替尼。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。
2）制备抗肿瘤药物色瑞替尼中间体。在强碱条件下以锌盐为催化剂，催化2-(异丙基磺酰基)苯胺与2，4，5-三氯嘧啶为原料生成2，5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺。本发明方法克服了现有技术中采用贵金属Pd的缺点，且无需使用昂贵的含磷配体，反应条件温和，收率较高，具备工业化应用前景。
3）制备Brigatinib关键中间体(II)。所述制备方法包括：将2-碘苯胺与二甲基氧化膦在催化剂、缚酸剂作用下进行偶联反应，不经分离直接与2，4，5-三氯嘧啶进行取代反应。然后经萃取、水洗、干燥、抽滤、浓缩得到粗品，通过重结晶得到(2-((2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(II)。本发明将两步反应采用均相“一锅法”代替，中间不需要分离纯化，缩短步骤并简化操作，收率比现有技术提高；同时以重结晶代替柱层析纯化，减少了溶剂消耗和“三废”排放，适合工业化生产
4）制备2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体。主要解决现有合成方法单线合成路线过长以及存在的分离纯化困难，产率低，合成成本高，适用性不广等技术问题。该工艺方法是以2，4，5-三氯嘧啶为原料，通过与甲硫醇钠发生取代反应生成中间体2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶，然后与芳香胺发生取代反应后生成中间体2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶；然后将甲硫基水解后生成中间体2-芳香胺基-4-羟基-5-氯嘧啶；羟基化合物在三氯氧磷作用下生成二氯代物；最后在氯化氢乙酸乙酯的作用下与胺发生取代反应得到2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮。
[1] CN201210345286.82，4，5-三氯嘧啶化合物的制备方法
[2] CN201510976563.9一种蛋白激酶抑制剂的合成方法
[3] CN201810633899.9一种制备抗肿瘤药物色瑞替尼中间体的方法
[4] CN201710984185.8一种Brigatinib关键中间体的均相“一锅法”制备方法
[5] CN200910057529.62-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法