57280-22-5 / 4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷的制备

背景及概述^[1]

4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷是钆布醇的制备方法中关键中间体。

钆布醇注射液(Gadavist)是以钆为基础的非离子型对比剂，可以静脉注射并用于 脑、脊髓、肝脏等核磁共振造影成像检查。FDA于2011年3月批准其上市，用于中枢神经系统患者的磁共振成像(MRI)，可提供中枢神经系统的对比增强影像，以帮助检测和可视化破坏 细胞屏障的病变以及中枢神经系统异常的血液供应和循环。

制备^[1]

步骤1：

(1)在反应瓶中加入300g的化合物A-1；

(2)再加入450g的化合物A-2；

(3)加入0.9g的对甲苯磺酸一水合物；

(4)搅拌加热到70℃，蒸出甲醇219g，加热和蒸出甲醇同时时间持续3小时；

(5)升温至120℃，蒸馏分出过量的化合物A-2；

(6)升温至170摄氏度，常压蒸馏分出前馏分杂质，收集馏程为80-142℃；

(7)收集馏程为142-147℃组分的化合物A-3(354g，纯度96.2％)。

步骤2：

(1)在反应瓶中加入338g的化合物A-3、315g的乙腈、270g的甲醇和330g的水，再加 入2.4g的磷酸氢二钠；

(2)搅拌加热反应液；

(3)在60-80℃下向反应瓶中加入398g的30％双氧水和1M的氢氧化钠溶液159g，双 氧水滴加时间持续0.5～1小时，滴加氢氧化钠溶液时间持续5小时，滴加过程反应液控制pH 值7-9.5；

(4)反应瓶中反应液搅拌6～8小时后降至室温；

(5)反应瓶中依次加入540g的饱和食盐水，998g的二氯甲烷，搅拌并分出有机相；

(6)有机相中继续加入1.7M的亚硫酸钠溶液911g，搅拌并分出有机相，硫酸钠干 燥；

(7)干燥后的有机相过滤，减压40℃蒸除溶剂得化合物A粗品；

(8)化合物A粗品减压蒸馏，得到产品化合物A(333g，总收率85.8％)。

对所获得的化合物A进行纯度测定显示化合物A的纯度为99.6％以上。

主要参考资料

[1]CN201710276330.7钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法