57149-07-2 / 萘哌地尔的药理作用

萘哌地尔
【概述】[1] 萘哌地尔( Naftopidil) 为选择性的α1受体拮抗剂，能够抑制α1受体引起的血压上升，并兼有钙离子拮抗作用。药效学试验表明，本品对多种高血压动物模型有降压作用，降压持续时间长，降压时不引起反射性心动过速，多次口服给药未见明显的首剂效应和耐药现象。萘哌地尔也可治疗前列腺肥大。萘哌地尔是由德国 Bring Mannheim 公司研制开发，日本旭化工业公司于 1999 年首次上市。
【药品概述】[1]
中文名: 萘哌地尔
英文名：Naftopidil
别 名：博帝、帝爽、格瑞佳、那妥、疏尔、金腺舒、司坦迪、再畅
分子式：C24H28N2O3
分子量：392.50
结构式：

【合成路线】[1] 根据文献报道，可由中间体Ⅰ、Ⅱ合成萘哌地尔Ⅲ。如下图所示：

可采用一灼烩的工艺操作，工艺简单。由于采用相转移催化剂，可使反应温度降至室温进行，条件温和且环氧化合物收率较高，因而选择该合成路线进行研究。合成的化合物Ⅰ可以不经纯化直接进入下一步反应，提高收率。化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的最佳反应摩尔比为 1: 1。最佳反应温度为 60℃ (回流状态) 。以 1-萘酚计，总收率71.4%合
成路线下图:


【手性拆分】[2]萘哌地尔属于苯哌嗪类衍生物，其结构中含有一个手性碳原子，因而具有一对对映异构体，目前以消旋体形式应用于临床。。尽管对映体的物理化学性质几乎完全相同，但是它们的生化、药理及毒理作用却可能存在很大差别。因此，建立萘哌地尔的拆分方法，对其深入研究对映体的药效研究很有必要。手性拆分对于制药工业和药理学研究非常重要。手性药物的拆分方法主要包括HPLC，GC，CE等。
【药理】[3][4] 萘哌地尔是一种新型的 α1受体阻断剂，除选择性作用于α1受体外，同时具有阻断钙通道及兴奋 5-HT1A受体作用。因此，除降低外周阻力、减少静脉回流而降压外，亦可减慢心率、减弱心肌收缩力及提高室颤阈值。对血小板聚集也有抑制作用。与其他5-HT1A受体阻断剂一样，可缓解前列腺增生病人的排尿不畅。用药后可显著降低肾血流阻力，增加肾血流量及肾小球滤过率，增加尿量。对心输出量、心率无明显影响。口服F为80%～90%，分布广泛，空腹时Tmax为服药后30～60 min，进餐可使药物吸收延迟但不影响吸收度。在肝代谢，主要代谢产物去甲基萘哌地尔和苯羟基萘哌地尔仍有活性。原药及活性代谢物T1/2为7～10 h。活性代谢物从粪便排出体外，无活性代谢物从尿排泄，肾功能对药物作用无影响。
【临床评价】[3]萘哌地尔50 mg，qd，治疗WHOⅠ期、Ⅱ期高血压患者，6 周后外周血管阻力明显下降，治疗前后心输出量、左室射血分数和心率无明显变化。25～50 mg，qd，单独或与利尿剂合用，为期1年，降压作用稳定，不易产生耐受性，血常规、肝肾功能、血糖、血脂均无异常变化。25～75 mg/d治疗良性前列腺增生，用药4～6 周后尿路梗阻症状明显改善，残留尿量及尿道关闭时最大压力显著降低。不良反应发生率为哌唑嗪的1/3。
【适应证】[5]
1.用于治疗原发性高血压。
2.用于缓解良性前列腺增生引起的尿路梗阻症状。
【用法用量】[5]口服给药。
1.原发性高血压：初始剂量为一次25 mg，一日2次，用药2周后可根据血压下降程度调整剂量。
2.良性前列腺增生引起的尿路梗阻症状：初始剂量为一次25 mg，一日1次，剂量可根据临床疗效作适当调整(间隔1～2周)，一日最大剂量不得超过75 mg。
3.老年患者应从低剂量(一日12.5 mg)开始用药
【注意事项】[5][6]
1.肝功能损伤者慎用，重症心脑血管疾病患者初次使用时应慎重。
2.本品服用初期及用量剧增时，能引起直立性低血压，导致头昏、起立性眩晕，故高空作业及驾驶员应慎用。
3.服用期间，应注意血压变化，发现血压降低时，应酌情减量或停止使用。
4.患严重心、脑血管疾病及肝功能不全的患者禁用。
5.服用本品后有发生直立性低血压的可能性，应在睡前服用本品。
【不良反应】[5][6]在治疗范围内(25～100 mg/d)，首剂体位性低血压、反射性心动过速发生率较低。其他不良反应可有头晕、头痛、面红、胃部不适、心悸、下肢浮肿等。一般较轻，持续时间短，发生率低。
【药物相互作用】[7]本品与利尿剂和降压药合用，具有协同降压作用，必须合用时本品应减量。进食对本品的吸收影响较小。
【制剂规格】[5][6][7]片剂：12.5 mg;25 mg。胶囊剂：25 mg。

【参考文献】
[1]江立新,韦亚锋. 萘哌地尔合成工艺研究[J]. 安徽医药,2014,06:1028-1030.
[2]何小梅,姚誉阳,Ndorbor Theophilus,何华,骆雪芳,肖得力,熊雄. 替考拉宁手性柱高效液相色谱法拆分萘哌地尔对映体及分离机制[J]. 分析化学,2013,08:1188-1193.
[3]周文,周序斌,韩文修 主编.最新药物手册.济南：山东科学技术出版社.2005.第314-315页.
[4]戚玮琳,范维琥,戚文航. 萘哌地尔的药理学研究和临床应用[J]. 中国新药杂志,2001,08:579-582.
[5]陈吉生 主编.新编临床药物学.北京：中国中医药出版社.2013.
[6]张庆宪 主编.常用新药精汇手册.郑州：河南科学技术出版社.2009.第151页.
[7]任娟清 主编.实用药物手册.济南：山东科学技术出版社.2012.第1354-1356页.