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黄体酮是一种人体内生性孕激素，在人类生育过程中起重要作用。临床上广泛应用于功能性子宫出血，先兆性流产与习惯性流产，月经过多，痛经、闭经，以及子宫内膜异位症和晚期乳腺癌，同时也用于计划生育，是一种最基础的孕激素药物。
A、醚化物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g4AD、200ml乙醇、80ml原甲酸三 乙酯、2g对甲苯磺酸，保温于20～25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反 应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，然后将体系冷 却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并， 回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量 99.2％，重量收率101.6％。
B、硝基物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g醚化物、400ml硝基乙烷、5ml乙 二胺，保温于85-90℃搅拌反应6～8小时，TLC检测反应终点，反应完后， 减压浓缩，回收硝基甲烷套用。在上述残夜中加入800ml酒精，加热使其溶 解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒 精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85％酒精，然后加入500ml纯 净水，继续蒸出约150ml含乙醇50-60％的溶剂，再将体系降温至5～10℃， 搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘 干，得硝基物104.6g，HPLC含量99.2％，重量总收率104.6％。
C、黄体酮的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g硝基物、500ml乙醇，常温搅拌下 加入60g锌粉，慢慢升温至60～65℃，滴加240ml30％的盐酸溶液，约1.5～ 2小时滴完，滴完后，保温反应4～5小时，反应完后，减压蒸馏，回收约 90-95％的乙醇，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3 小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得黄体酮粗品。将上述黄体 酮粗品溶入600ml酒精中，加入5g活性炭，升温回流脱色1-1.5小时，趁 热过滤，100ml酒精洗涤滤饼，洗液和滤液合并，常压浓缩回收约90％的酒 精，然后降温至-5-0℃，冷冻析晶2-3小时，过滤，滤饼用少量酒精洗涤， 70℃以下烘干，得黄体酮84.2g，熔点129.5-130.5℃，HPLC含量99.7％， 收率84.2％。母液回收溶剂和粗品套用。
S1：化合物2的合成，2L单口瓶中100g化合物1(4AD的衍生物)，四甲基哌啶氧化物，加入3V二氯甲烷溶解，搅拌，加入溴化钠，碳酸氢钠的水溶液，再加入10V次氯酸钠的溶液，25℃下搅拌16-20h，TLC检测至原料反应完全，分液，300mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗一次，浓缩至干，甲醇夹带两次，再加入10V甲醇，浓缩至3-5V体积，搅拌下，滴加7V的水，过滤，50℃下干燥，得化合物2为90g，HPLC＞98；
S2：化合物3的合成：在氮气保护下：1-(1-哌啶基)环己烯(自制)加入2V的乙腈，升温至65-68℃溶解，再加入化合物2，搅拌至溶清，降温至42℃，搅拌10-16h，降温至-20℃(实验室放冰箱里面)，析晶2h，过滤，再用2V冷乙腈在-5℃-0℃打浆1次，搅拌2h，过滤，自然晾干得化合物3为108g；
S3：黄体酮的合成，氮气保护下，在三口瓶中加入5g氯化亚铜，500ml的DMF，加热至65度溶解，搅拌1h，待用，在氮气保护下，在三口瓶中加入化合物3，二氯甲烷，搅拌溶解，降温至零下20度，倒入上面已经配好的氯化亚铜的DMF溶液，通空气，维持稳定在5-8度，搅拌16-24h，TLC检测至原料剩余1％以下，降温至0-5度，加入10％稀硫酸溶液200mL，搅拌30分钟，加入300mL二氯甲烷和300Ml水，搅拌15分钟后分液，水相用200mL二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷并用浓缩至体系剩余约1体积，甲醇(200ml)置换两次，浓缩至体系剩余约1.5体积后，室温下滴加5V水，冰箱冷冻1-2小时后，过滤，冷的甲醇溶液淋洗，55℃烘料，得到黄体酮粗品85g；
S4：黄体酮的除杂纯化：在反应瓶中，加入二氯甲烷，黄体酮粗品，加入5V次氯酸钠，搅拌，至HPLC检测化合物2，化合物3小于0.1％，分液，二氯甲烷(100*2)萃取两次，10％硫代硫酸钠200ml洗涤一次，饱和食盐水洗涤200ml一次，加入活性炭，升温至35度，搅拌脱色1小时，将体系过滤入洁净区反应浓缩，后期用甲醇带两次，每次用约2V甲醇，控温50℃，浓缩至粘稠状，降温析晶1小时，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，抽干，水洗，抽干，滤饼于50-60℃干燥12小时，取样检测，合格后装料，收率80％。
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410531089.4 黄体酮的制备方法
[2] [中国发明] CN201910541262.1 一种黄体酮合成的方法