56341-08-3 / 马布特罗说明书

背景及概述

盐酸马布特罗( mabuterol hy drochloride , 1) 化学名为1-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐, 是由日本科研制药公司研制开发的选择性 β2-受体兴奋剂，商品名为 Broncholin。本品具有长效、高选择性、毒副作用小的特点，临床上用于缓解由支气管哮喘、慢性支气管炎以及肺气肿的气道阻塞性障碍引起的呼吸困难等症状。

制备^[1]

1、3-氯-4-氨基-5-三氟甲基-α -溴代苯乙酮( 3)的制备

将 8.5 g(35.8 mmol) 化合物 2 溶于 170 mL四氢呋喃中，在 20～25 ℃下加入43mg无水三氯化铝，缓慢滴入2 mL( 39.4 mmol) 液溴，滴毕，立刻减压浓缩四氢呋喃，得固体物，向该固体中加42. 5 m L水，抽滤，烘干，得化合物3 的粗品12.0 g。用 40 mL 无水乙醇重结晶，得化合物3的精品7.5 g，收率 65. 8 %, mp 115～117℃。

2、1-( 3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基) -2-叔丁胺基乙醇盐酸盐(1) 的制备

将5.6 g( 17. 7 mmol)化合物 3 溶于56 mL无水乙醇中，在 25～30℃滴入4.2 m L(40 mmol)叔丁胺，反应5 h 。加入 6. 5 mL水，分批加入1.2 g( 22. 2 mmol)硼氢化钾，温度控制在 25～30 ℃，反应4 h 。冰水冷却下用 2 mol·L ^-1盐酸调pH =2，减压浓缩, 用稀盐酸萃取(20 m L×3), 合并萃取液，活性炭脱色。冷却条件下用5 mol·L ^-1氢氧化钠溶液调 pH =10，放置至产品固化，抽滤，得化合物(5) 1. 1 g，收率 20 %。将 1. 1 g( 35.4 mmol)化合物 5 溶于 20 mL乙酸乙酯中，过滤，搅拌下通入氯化氢至溶液pH =2，生成白色晶体，冷却，抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，烘干，得目标化合物 1 的粗品 1. 2 g，收率97. 6 %。

3 、1-( 3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基) -2-叔丁胺基乙醇盐酸盐( 1) 的精制

将1.2 g 化合物 1 粗品、12 mL 乙酸乙酯和1. 2 mL 无水乙醇加入圆底瓶中，加热回流 ,热过滤,冷却放置数小时 。抽滤 , 乙酸乙酯洗涤, 得目标物 1 的精品 1. 05 g , 收率 87. 5 %, mp 190. 0～191. 0 ℃( 分解)；文献: mp 205 ～ 207 ℃(分解)。 IR( KCl)σ: 3515 、3461 、3372 、3124 、2987 、1631 、1343 、 1269 、1111、 1071 、699 cm ^-1 。¹HNM R ( 300 MHz , DMSO-d6)δ: 9. 00( s , 1H)、8. 41( s , 1H)、7. 59( s , 1H)、7. 43( d , 1H , J =1. 4 Hz)、6. 18( d , 1H , J =4. 0 Hz)、5. 72( s , 2H)、4. 86( d ,1H , J =9. 8 Hz)、2. 98 ( m , 2H)、1. 29(s, 9H)。¹³C-NMR(75 MH z , DMSO-d6)δ: 141. 4 、131. 1 、129. 7 、124. 4( 1J CF =270. 9 H z)、123. 1( 3J CF =5. 1 Hz)、119. 3 、112. 1( 2J CF =29. 8 Hz)、67. 6 、56. 4 、48. 0 、25. 1。 EI-MS( 70 eV)m/ z (%): 311[ M + H] ⁺(7)、277( 10)、224( 10)、86( 100)、57( 20)。

药理作用^[2]

马布特罗具有肾上腺素β2受体激动作用。对气管平滑肌的松弛作用及 实验性哮喘的抑制作用都较沙丁胺醇强，持续时间也长，且未见耐受性。并有抗过敏、增加支气管纤毛运动及降低痰液粘度的作用。在整个小肠内吸收良好，而胃内完全不吸收。口服50 μg时，吸收迅速，Tmax为2～3h，作用可持续6h以上。T1/2为19.5 h，尿中排泄率24 h为42.7%，72 h为64.3%。

检测盒^[3]

马布特罗快速检测盒，包括马布特罗快速检测卡和检测盒，马布特罗快速 检测卡包括底板和上板，上板上设有加样口和观察口，观察口包括检测区和质 控区，检测区设在加样口和质控区中间；检测盒包括上盖、侧壁和底座，马布特罗快速检测卡设在底座上侧，上盖内侧设有温度计和湿度计，检测盒设有干燥腔。

图1是本实用新型的俯视图。图2是本实用新型的侧视图。图3是马布特罗快速检测卡的底板结构示意图。

临床应用和适应症^[2]

成人支气管哮喘双盲对照试验认为哮喘轻度改善以上者为75.5%，连用时改善以上者为43.6%，轻度改善以上者为79.4%；慢性支气管炎连用时改善及轻度改善以上者分别为39.5%及67.1%。

用法用量^[2]

用于缓解支气管 哮喘、慢性支气管炎及肺气肿等慢性 阻塞性肺病引起的呼吸困难症状。po，50μg，bid，早晨及睡前各服1 次。

不良反应^[2]

发生率为2.7%，偶见心动过速、心律失常、震颤、头痛、步 态不稳、嗳气、皮疹、瘙痒感、口渴等症状。

注意事项^[2]

甲状腺功能亢进症、高血压、心脏病、糖尿病患者及哺乳妇女慎用。本品与肾上腺素及异丙肾上腺素 等儿茶酚胺类药物合用，可诱发心律失常甚至心搏停止，应避免合用。连续过量使用可出现心律失常甚至心脏停搏。本品对变应原所致皮肤反应有抑制作用，故在皮试时应注意。

主要参考资料

[1]潘莉,杜桂杰,葛丹丹,邢瑞娟,程卯生.盐酸马布特罗的合成[J].中国药物化学杂志,2008(05):353-354.

[2] 最新药物手册

[3] CN201521132558.1 马布特罗快速检测盒