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5579-84-0 / 盐酸倍他司汀说明书

背景及概述[1][2]

盐酸倍他司汀(Betahistine Hydrochloride)化学名为N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐,为组胺H1 受体激动剂,作用于血管平滑肌 H1 受体,临床用作血管扩张药,可增加心、脑血管及周围血管的血流量,改善微循环,并使红细胞聚集性降低,血小板粘附率降低,可通过血液流通性的改善使血液粘滞性和高凝状态减轻,能增加毛细血管壁的通透性,促进细胞外液的逆吸收,从而降低血液的粘稠度,用于治疗冠状动脉供血不足,缺血性脑血管疾病诸如脑血栓、脑动脉硬化、血管性头痛、脑梗塞以及高血压引起的眩晕、耳鸣、头晕等。

制备[1]

盐酸倍他司汀的合成先由2-甲基吡啶与多聚甲醛反应制备2-羟乙基吡啶,2-羟乙基吡啶可经两条途径制备盐酸倍他司汀:一是先溴代,再与甲胺缩合,生成N-甲基-2-吡啶乙胺;另一途径则是2-羟乙基吡啶在浓碱中脱水为烯,再与甲胺加成,生成 N-甲基-2-吡啶乙胺,最后N-甲基-2-吡啶乙胺与浓盐酸成盐即得盐酸倍他司汀。

盐酸倍他司汀说明书

2-乙烯基吡啶与甲胺加成的最佳反应条件为:反应时间为8h,投料比为1∶1.5,反应温度为105℃。投料比对产率影响最大,但投料比超过 1∶2 时,产率增加的幅度很小;反应时间超过 10h 时,则收率反而降低。2-乙烯基吡啶与甲胺加成时,应先将甲胺与盐酸成盐后缓慢加至 2-乙烯基吡啶中,以防止因大量气体或液体溢出而造成损失。碱化时的温度也应保持在80~90℃,温度太低,则反应速度较慢;而温度太高,则因有大量气体产生而使反应液溢出,导致产物损失。回收甲苯时,应注意逐步减压以防止暴沸。反应中使用的溶剂可回收套用,对环境污染小,因此该生产工艺适于大规模工业化生产。

药理作用[2]

1、药理作用

倍他司汀为双胺氧化酶抑制剂,对脑血管、心血管,特别是对椎底动脉系统有较明显的扩张作用,显著增加心、脑及周围循环血流量,改善血循环,并降低全身血压,此外能增加耳蜗和前庭血流量,从而消除内耳性眩晕,耳鸣和耳闭感,还能增加毛细血管通透性,促进细胞外液的吸收,消除淋巴内水肿;能对抗儿茶酚胺的缩血管作用及降低动脉压,并有抑制血浆凝固及ADP诱导的血小板凝集作用,能延长大白鼠体外血栓形成时间,还有轻微的利尿作用。

2、毒理研究

急性毒性试验、亚急性毒性试验和慢性毒性试验显示本品有很好的耐受性,未见药物对脏器有毒性改变,毒副作用低。小鼠口服LD50为2.67mg/kg,大鼠口服LD50为3.04g/kg,土拨鼠口服LD50为1.40mg/kg,兔子静脉给药LD50为5.1mg/kg,主要毒性表现为共济失调、流涎、萎靡不振、兴奋过度、震颤、发绀,病理学显示有严重的肠胃炎。狗的长期毒性试验,给予每日每公斤体重25mg,18个月,未见毒性反应。大鼠生殖毒性试验显示,无致畸作用。

药代动力学[2]

口服给药后很快被吸收。倍他司汀在各脏器中分布情况为肝脏最高,其次为脂肪组织、脾、肾。在肝脏至少转化为2种代谢产物,代谢产物2-吡啶乙酸无活性,目前还不清楚是否其他的代谢产物具有药理活性。主要经肾脏清除,以2-吡啶乙酸的形式从尿中排泄,t1/2 为3.4~5.6小时,24小时可完全清除。本品是否可经乳汁排泄尚不清楚。母体药物的清除半衰期为3.5小时。

临床应用和适应症[2-3]

主要用于美尼尔氏综合征,亦可用于脑动脉硬化,缺血性脑血管疾病及高血压所致体位性眩晕、耳鸣。

盐酸倍他司汀可快速改善眩晕症患者的临床症状,提高治疗效果,同时不良反应较少,安全性较高,值得临床推广应用。

用法用量[2]

口服。一次10-20mg(0.5-1支),一日3次。一日最大量不超过60mg(3支)。

不良反应[2]

1、口干、食欲不振、胃部不适、恶心,心悸、皮肤瘙痒、皮疹、消化性溃疡加重。

2、个别病例有头晕、头痛、头胀、出汗。

3、偶见出血性膀胱炎、发热。

药物相互作用[2]

与抗组织胺药同用,本品药效降低。

注意事项[2]

消化性溃疡、支气管哮喘、褐色细胞瘤患者慎用。

主要参考资料

[1]蒋敏,张春桃,叶绿行,黄来英.正交优化盐酸倍他司汀的合成工艺[J].安徽化工,2012,38(06):19-20+24.

[2] 盐酸倍他司汀口服液说明书

[3]王丽萍.盐酸倍他司汀治疗眩晕症患者的临床效果及安全性评价[J].中国现代药物应用,2018,12(19):96-98.