5536-17-4 / 阿糖腺苷的使用说明及制备方法

背景及概述^[1]

阿糖腺苷（Vidarabine，9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤）属于核苷类抗病毒药物，具有广谱的抗病毒活性，对疱疹病毒及带状疱疹病毒作用最强，对水痘带状疱疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒作用次之，对腺病毒、伪狂犬病毒和一些RNA肿瘤病毒也有效。阿糖腺苷是医药工业中制造单磷酸阿糖腺苷、腺苷三磷酸、辅酶、氟达拉滨及系列产品环磷酸腺苷等药物的主要原料。其中，单磷酸阿糖腺苷是一种抗脱氧核糖核酸（DNA）病毒药，有抑制乙肝病毒复制的作用；氟达拉滨（Fludarabine）对B-细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）疗效显著，特别是对常规治疗方案失效的患者有效，也可用于再生障碍性贫血的预处理方案。由此可见，阿糖腺苷不仅本身应用广泛，而且还能以阿糖腺苷为原料开发下游产品，市场发展前景广阔。

药理作用^[2]

本品为抗脱氧核糖核酸(DNA)病毒药，其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使Ara-A渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的继续合成。

药代动力学^[2]

本品静脉滴注或肌内注射后可被血液和组织中腺苷脱氨酶代谢为阿糖次黄嘌呤，使血药浓度很快下降。本品达到最高血药浓度的时间，肌内注射为3小时，静脉滴注为0.5小时；半衰期为3.5小时。本品在各组织中的分布不同，在肝、肾、脾脏中浓度最高，骨骼肌、脑内浓度低，脑脊液内的浓度为血浆浓度的35%～50%。约60%～80%的单磷酸阿糖腺苷以阿糖次黄嘌呤的形式从尿中排泄。

适应证^[2]

用于治疗疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染。

不良反应^[2]

可见注射部位疼痛。极少情况下，有出现神经肌肉疼痛及关节疼痛，偶有见血小板减少、白细胞减少或骨髓巨细胞增多现象，停药后可自行恢复，为可逆性，必要时可对症治疗。不良反应程度与给药量和疗程成正相关。

注意事项^[2]

如注射部位疼痛，必要时可加盐酸利多卡因注射液解除疼痛症状。

孕妇及哺乳期妇女用药^[2]

孕妇慎用。

药物相互作用^[2]

不可与含钙的输液配伍。不宜与血液、血浆及蛋白质输液剂配伍。别嘌呤醇可加重本品对神经系统的毒性，不宜与别嘌呤醇并用。与干扰素同用，可加重不良反应。

制备^[1]

1）8-溴腺苷（Ⅱ）合成

在250mL反应瓶中，依次加入水（180g）、腺苷Ⅰ（0.037mol，10g）、乙酸（10g）和乙酸钠（2.4g），升温至75℃，搅拌至溶液澄清（约0.5h）后降温至30℃，加入溴素（0.044mol，7.1g），在30℃下继续反应48h。反应结束后，将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼水洗，干燥，即得黄色产物Ⅱ，产量11.3g，产率88.3%，HPLC纯度为98.8%。

2）8-溴-3‘-O-对甲苯磺酰腺苷（Ⅲ）合成

在250mL反应瓶中，加入Ⅱ（0.029mol，10g）、1，2-二氯乙烷（110g）、三乙胺（0.032mol，3.2g）、二丁基氧化锡（0.004mol，1g）、对甲苯磺酰氯（0.032mol，6.3g），在40℃反应18h，趁热过滤回收二丁基氧化锡，滤液降至室温，析出产物Ⅲ，过滤得粗品，常温下将粗品用甲醇打浆后在50℃下烘干，得淡黄色粉末13.2g，产率90.0%，HPLC纯度为99.2%。

3）8-羟基-4¢-乙酰氧基-5¢-乙酰氧甲基-3¢-O-对甲苯磺酰腺苷（Ⅳ）合成

在100mL反应瓶中，加入Ⅲ（0.02mol，10g）、乙酸（0.14mol，8.3g）、乙酸酐（0.21mol，21g），升温至80℃回流8h，然后减压蒸馏除去未参与反应的乙酸酐，剩余物质冷却至室温后加入水（5g），充分搅拌后过滤，得Ⅳ粗品，将粗品用甲醇打浆后过滤，50℃下烘干，得9.4g纯品，产率88.0%，HPLC纯度为98.4%。

4）阿糖腺苷（Ⅵ）合成

在100mL反应瓶中，加入Ⅳ（0.019mol，10g）和质量分数为80%的水合肼（12g），升温至80℃保温反应48h后，减压蒸除大量的水合肼，向反应瓶中加入10g60℃的热水，继续减压蒸馏，带出残留在釜中的水合肼，剩余固体即8-肼基阿糖腺苷Ⅴ粗品。在同一反应瓶中，继续向得到的8-肼基阿糖腺苷粗品中加入水（50.8g）和高锰酸钾（0.004mol，0.6g），25℃下搅拌反应24h。反应液过滤后得到的固体即为阿糖腺苷Ⅵ粗品，粗品中加水和活性炭，加热煮沸脱色后，趁热过滤除活性炭，滤液冷却析出固体，过滤，50℃下烘干，得阿糖腺苷纯品3.4g，收率67.0%，HPLC纯度为99.3%，烘箱法测定挥发分为0.3%。IR(KBr)，ν/cm^-1：3550(-NH)，3450(-NH)，3200~3400(-OH)，1640(-NH2)，1040~1140(C-O-C)；¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.24(s，2H)，6.27(d，J=4.0Hz，1H)，5.63(d，J=4.0Hz，1H)，5.53(d，J=4.0Hz，1H)，5.11(t，J=6.0Hz，1H)，4.13~4.16(m，2H)，3.77~3.83(m，1H)，3.61~3.70(m，2H)；¹³CNMR(DMSO-d6，100MHz)，δ：156.2，152.8，149.7，140.6，118.5，84.4，83.9，76.0，75.3，61.2；EI-MSCalcd.forC10H13N5O4[M]：267.097，Found：m/Z268.106[M+H]+；[α]_D²⁰=-4.95(溶液质量浓度ρ=1kg/L，DMF)。

参考文献

[1]路彬,王晓霞,姬鹏燕,魏万磊,金浩,孔凡鹏.一种阿糖腺苷的合成方法[J].精细化工,2018,35(12):2155-2160.