55297-96-6 / 延胡索酸泰妙菌素的作用机理

延胡索酸泰妙菌素不是大环内酯类药物，它属于新一类的截短侧耳素类抗菌素，与现有已知大环内酯类药物之间不产生任何交叉耐药性。截短侧耳素(Pleuromutilin)是由侧耳菌(Pleurotus mutilus)产生的一类广谱的二萜烯类抗生素，是截短侧耳素类药物半合成衍生物的前体。截短侧耳素类抗菌素，是一大类具有较好抗菌活性和抗耐药性的新颖抗菌素家族，能够有效抑制大部分革兰氏阳性菌、支原体以及部分革兰氏阴性菌。

截短侧耳素类药物的发现是在上个世纪70年代，在1978年才由瑞士诺华公司首次上市第一个药物——泰妙菌素，主要用于治疗猪的痢疾、肺炎等相关疾病。截止目前，截短侧耳素类药物已经开发了泰妙菌素、沃尼妙林、阿扎莫林和瑞他帕林四个个。泰妙菌素和沃尼妙林毒性相对较大，目前仅为动物专用药物在使用，且泰妙菌素使用最有效、最多。阿扎莫林和瑞他帕林为后来开发的人用药物，阿扎莫林因为水溶性和生物利用度问题被搁置，目前人医只有瑞他帕林在使用。

截短侧耳素类抗菌素由三环二萜构成主体架构，最基本的结构是八元环（见上图）。分子结构中五元环上的羰基和C-11上的羟基是该类抗菌素基本活性所必须的官能团构造，国外的大多数研究都是对其C-14进行化学修饰，从而可获得抗菌活性和生物利用度更高的新药。

延胡索酸泰妙菌素的新药开发，则是将截短侧耳素的C-14羟基替换成了二乙胺乙基，即巯基。这样，它使得延胡索酸泰妙菌素除了具有截短侧耳素类抗菌素所具有的抗菌活性之外，还对大肠杆菌、志贺氏菌、克雷伯氏菌等均显示出较强的抗菌活性。因此，把延胡索酸泰妙菌素用于畜禽因多种细菌、支原体感染导致的胃肠道及呼吸系统感染，就非常有效。

在作用机理方面。截短侧耳素类抗菌素主要作用于细菌细胞的核糖体水平上，它通过抑制肽酰基转移酶的活性而使细菌蛋白质的合成受阻，从而达到广谱抗菌的效果。

科学家对截短侧耳素的作用机理研究实验证明，在截短侧耳素类药物的存在下，细菌的30s亚基和50s亚基核糖体不可逆的形成不完善的复合物。这些复合物刚装配好便又很快被迫解离。其结果是：使肽链的延长阶段被迫终止，即细菌细胞核糖体的P位截短侧耳素类药物占据以后，通过阻止另一个氨酰基同A位结合，阻止完善的起始复合物来发挥蛋白质合成抑制作用。

在此基础上，在对延胡索酸泰妙菌素的诸多研究发现，以延胡索酸泰妙菌素为代表的截短侧耳素结合在细菌核糖体50s亚基的23sRNA上，这些位点在大多数细菌中高度保守，而功能却非常重要。

由此，研究表明延胡索酸泰妙菌素通过其三环核心定位在核糖体50s亚基的肽基转移酶中心，在A位点形成一个紧密的口袋；同时，其三环核心的凸出部分覆盖了tRNA结合的P位点，这样，便直接抑制了肽键的形成。正是由于延胡索酸泰妙菌素的这种独特作用原理，使得它与其它类别抗菌素和其它药物之间不存在交叉耐药性。