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55279-30-6 / 3-氨基异烟酸甲酯的制备

背景及概述[1][2]

3-氨基异烟酸甲酯是一种常用的化工原料,其传统的合成方法用3,4-吡啶二羧酸为原料,先与乙酰胺在醋酐催化下高温酰胺化得到吡啶二甲酰亚胺,再经霍夫曼降解、酯化得到目标化合物。化学方程式如图1所示,该方法需高温反应,生产能耗高,霍夫曼降解收率低,专利WO2006090167报道收率68%,生产成本高。同时,传统的利用钯碳催化加氢还原反应,反应不彻底,原料利用率低,产物收率比较低,钯碳在反应中容易中毒,导致反应不易进行。

3-氨基异烟酸甲酯的制备
3-氨基异烟酸甲酯

制备[2]

1、3-溴-4-吡啶羧酸的合成

将4-吡啶羧酸50g(0.41mol)、甲醇150ml加入反应瓶,控制温度20℃搅拌下滴加溴素71.5g(0.45mol),加毕,升温至40-45℃保温5小时,冷却至室温,过滤,烘干得3-溴-4-吡啶羧酸76.3g,收率93.5%,HPLC纯度97.8%。

2、3-氨基-4吡啶羧酸的合成

将3-溴-4-吡啶羧酸50g(0.25mol)分批加入18%氨水100ml中,加入碘化亚铜1g(0.0053mol),于高压釜中密闭升温至100-105℃搅拌反应6小时,冷却至室温,26%盐酸调PH至5.5-6,过滤,烘干得3-氨基-4吡啶羧酸32.1g,收率93%,HPLC纯度99.5%。

3、3-氨基异烟酸甲酯的合成

将3-氨基-4-吡啶羧酸50g(0.36mol)、甲醇300ml加入反应瓶,控制温度20℃滴加硫酸10g,加毕,升温回流12小时,负压浓缩甲醇至不出液,冷却至室温,加18%氨水调PH至7-8,加水,搅拌冷却至0-5℃,过滤,烘干得3-氨基异烟酸甲酯48.9g,收率89.3%,HPLC纯度99.3%。

1HNMR(DMSO,300MHz)δ:3.95(3H,s),5.82(2H,s),7.45,(1H,d),7.73,(1H,d),8.21(1H,s)。FAB-MS(m/z):153(M+H)。

主要参考资料

[1]姚利芳. (2013). 苯并唑类开环芳化反应和吡啶类化合物sp~2C-H键胺甲酰化反应的研究. (Doctoral dissertation).

[2] 高瑞, 王德才, 许斌, 王鑫, & 苏鹏. (2016). 托匹司他的合成工艺. 中国医药工业杂志, 47(7), 835-837.

[3] 郑超, 王萍, 张宏志, & 李旭东. (2004). 固体超强酸s2 o2-8/zro2-sio2催化合成异烟酸甲酯. 精细与专用化学品.