54965-24-1/枸橼酸他莫昔芬的晶型A的制备

背景及概述^[1-2]

枸橼酸他莫昔芬是一种雌激素抑制剂，广泛用于治疗各类乳腺癌,尤其适用于雌激素受体和孕酮受体阳性以及前列腺特异性抗原水平较低的绝经后乳腺癌妇女患者。枸橼酸他莫昔芬的化学名称为（Z）-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺枸橼酸盐（化合物I），存在Z型和E型两个异构体，但只有Z型有治疗效果。

枸橼酸他莫昔芬由帝国化学工业公司（ICI）研制开发，于1971年首次应用于临床，并于1978年获美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。

晶型A的制备^[1]

据公开文献报道，枸橼酸他莫昔芬存在A、B、C三种晶型，其中A、B两者的区别在于晶型A的红外光谱在1700-1750cm^-1只有一个特征吸收峰，而晶型B的红外光谱在1700-1750cm^-1处有两个特征吸收峰，且在3400cm左右也存在特征吸收峰。其中，国内生产的枸橼酸他莫昔芬红外光谱数据要求与晶型B吻合(中国药典2005)，而美国生产的该品红外光谱数据要求与晶型A吻合(USP30-NF25)。

在反应瓶中加入称量好的30.0g枸橼酸他莫昔芬B晶型，加入300mL苯甲醚。开启搅拌和加热，升温至110℃，保温15min后关闭加热，保持搅拌并自然降至20℃后，继续搅拌0.5h。抽滤，滤饼用正己烷(50mL×2)洗涤，滤饼在50℃减压真空烘干，收料得白色固体粉末26.86g，收率89.53％，送检红外，在1700-1750cm^-1为单峰，为枸橼酸他莫昔芬晶型A。HPLC纯度为99.86％E构型含量为0.06％。

原料药制备^[2]

（1）偶联反应：向200L反应釜中加入60L四氢呋喃(15mL/g)，搅拌下加入6.55kg锌粉(5当量)，降温至-10℃，滴加7.66kg四氯化钛(2当量)，滴毕保温1h升温至63～68℃，然后保温2h后降至20～25℃。滴加溶解有4kg4-羟基二苯甲酮(1.0当量)和2.71kg苯丙酮(1当量)的20L四氢呋喃(5mL/g)溶液，滴毕后将体系升温至63～68℃，保温至4-羟基二苯甲酮转化完全后降温至20～25℃，向体系中加入60L20%碳酸钾水溶液(15mL/g)，分出有机相，水相用40L甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，浓缩得7.5kg的粗品4-（1,2-二苯基-1-丁烯）苯酚（化合物5），收率62.0%，纯度64.1%（Z/E=9:1）；

（2）烷基化反应：向50L反应釜中加入7.5L甲醇(5mL/g)和含纯品1.5kg的粗品4-（1,2-二苯基-1-丁烯）苯酚（化合物5），然后加入0.54kg甲醇钠（2当量），控温20～25℃搅拌下加入0.67kg2-氯-N,N-二甲基乙胺(1.25当量)，升温至60～70℃，保温反应至原料转化完全，将体系浓缩后加入15L甲基叔丁基醚(10mL/g)，过滤除去固体，滤液浓缩得3.3kg粗品2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺（化合物3），核磁内标收率85%，纯度为70.3%（Z/E=7:1）；

（3）异构化反应：向200L反应釜中加入15kg粗品2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺（化合物3，含10kg纯品，1.0当量)，加入50L30%硫酸(5mL/g)，将体系升温至40～45℃，保温跟踪至异构化完全后降温至20～25℃，抽滤收集的固体加入到60L10%氢氧化钠水溶液中(6mL/g)，用100L二氯甲烷(10mL/g)萃取，有机相浓缩，使用40L正己烷(5ml/g)重结晶得到(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺6.12kg，收率61.2%，纯度99.4%，E型异构体含量0.04%；

（4）成盐反应：向200L反应釜中加入50L乙醇(10mL/g)和5kg(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺(1.0当量)，控温30～35℃滴加溶解有3.39kg枸橼酸一水合物(1.2当量)的25L乙醇溶液(5mL/g)，搅拌5h后降温至15～20℃，抽滤得到枸橼酸他莫昔芬（化合物I）6.82kg，收率90.0%，纯度99.5%，E型异构体含量0.03%。

参考文献

[1][中国发明]CN201710612009.1一种枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法

[2][中国发明]CN201310357673.8一种高纯度枸橼酸他莫昔芬的制备方法