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丙硫苯咪唑又叫阿苯达唑,白色至淡黄色结晶性粉末,无臭,熔点208~210℃,不溶于水,微溶于热稀盐酸、丙酮或氯仿,可溶于甲醇、乙醇或者乙酸。丙硫苯咪唑由史克比切姆公司(葛兰素史克的前身)研制开发,是一种广谱噻苯达唑类驱肠虫药,人用和兽用均可,能抑制虫体的生长和繁殖。丙硫苯咪唑通过抑制虫体肠道或吸收细胞中的蛋白质,从而导致虫体无法摄取赖以生存的糖份,使虫体内源性糖原耗竭,并抑制延胡索酸还原酶系统,阻止三磷酸腺苷的产生,致使虫体无法生存和繁殖,最终虫体因能源耗竭而逐渐死亡。阿苯达唑具有完全杀死钩虫卵和鞭虫卵及部分杀死蛔虫卵的作用,也可杀死驱除寄生于动物体内的各种线虫外,对绦虫及囊尾蚴亦有明显的杀死及驱除作用。适用于治疗包虫(包虫病)和因猪肉中的绦虫引起的神经系统感染(囊虫病),亦用于治疗钩虫、蛔虫、蛲虫、旋毛线虫、绦虫、鞭虫和粪类圆线虫病。
取用250mL四口烧瓶,投加20.05g4-丙硫基邻苯二胺,60.15g甲醇,搅拌溶解。使用冷冻机,将其温度降温至3℃,使用蠕动泵,以0.14g/min的速度,缓慢滴加8.13g氯化氰,滴加时间1h。过程中维持温度为3℃,并滴加10%氢氧化钠溶液进行调节pH=4。滴加结束后,升温至45℃,保温1h。后进行常压蒸馏回收甲醇,将固液混合水溶液降温至20℃,滤纸过滤得到固体部分,真空烘箱干燥后可得到21.71g,6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率95.21%。
将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑,溶解在100g甲醇中,降温至8℃,蠕动泵以0.18g/min的速度,缓慢滴加10.90g氯甲酸甲酯,在过程中控制温度8℃,并滴加10%氢氧化钠溶液进行调节pH=6。滴加结束后,升温至40℃,保温1h。后常压蒸馏回收甲醇,将混合溶液降温至20℃,滤纸过滤得到固体部分,使用真空烘箱干燥后可得到丙硫苯咪唑产品26.65g,纯度99.46%。计算丙硫苯咪唑总收率90.49%。
氯代硫氰(SCNCl)的制备
取硫氰酸铵7.60克(0.10mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中,加入76.00ml甲醇,冷却控制温度-10℃,搅拌下缓慢通入氯气7.10克(0.10mol),通入完毕继续保温反应30分钟,然后过滤掉析出氯化铵,滤液备用,其中滤液中含有氯代硫氰(SCNCl)为8.92克,收率95.37%。
4-硫氰基-2-硝基苯胺的制备
取邻硝基苯胺13.80克(0.10mol),加入至带机械搅拌的四口瓶中,加入含有氯代硫氰(SCNCl)9.23克(0.13mol)的甲醇溶液,降温至-5℃,搅拌保温反应2.0h,减压浓缩,降温结晶,得到4-硫氰基-2-硝基苯胺18.20克,收率93.53%,含量99.79%。
4-巯酸钠-2-硝基苯胺的制备
将4-硫氰基-2-硝基苯胺19.52克(0.10mol)在容器内与浓度为30%的氢氧化钠溶液4.40克反应1.5h小时,然后浓缩得到结晶,制得4-巯酸钠-2-硝基苯胺19.08克。收率为99.28%,含量为99.86%。
4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备
取4-巯基-2硝基苯胺17.00克(0.10mol)加入至高压反应釜内,加入正丙醇34.00ml,用盐酸酸化至PH=3.0,通入丙烯1.00MPA,然后升温至100℃进行反应,待反应压力不变,减压蒸干,得4-丙硫基-2-硝基苯胺19.96克,收率94.15%。
4-丙硫基邻苯二胺的制备
将4-丙硫基-2-硝基苯胺21.23克在250ml四口瓶内,加入42.46克纯化水,搅拌500rpm,在30℃以下滴加25%的硫氢化钠水溶液33.60克(内含8.40克硫氢化钠),加完后升温到60℃保温5.0h,制得4-丙硫基邻苯二胺17.97克,收率为98.60%;
丙硫苯咪唑的制备
将4-丙硫基邻苯二胺18.32克加入至250ml四口瓶内,加入70ml甲醇搅拌溶解后,水浴升温到65℃,然后将12.00克氰胺基甲酸甲酯分批加入至反应体系中,加入时间控制在60min,加完保温反应2.0h,保温结束降温至0℃保温结晶3.0h,制得丙硫苯咪唑25.94克,收率为98.32%含量为99.57%。
[1] [中国发明] CN202010645502.5 一种阿苯达唑的制备方法
[2] [中国发明] CN201910004052.9 一种阿苯达唑的合成方法