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5424-21-5/2,4-二氯-6-甲基嘧啶的制备和应用

背景及概述[1]

2,4-二氯-6-甲基嘧啶是一种有机中间体,可由2,4-二氯-6-甲基嘧啶与三氯氧磷反应制备得到。有文献报道其可用于制备2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物。

2,4-二氯-6-甲基嘧啶的制备和应用

制备[1][3]

报道一、

2,4-二氯-6-甲基嘧啶的制备和应用

在N2气氛下,将嘧啶7b(1.0kg,7.9mol,1.0当量)和POCl3(8.0L,8.0体积)装入烧瓶(20L)中。将混合物搅拌并加热至90℃-100℃。2h后反应混合物变为澄清溶液。反应在90℃-100℃下进行约8h。通过HPLC监测反应直到7b被消耗至低于0.1%。(HPLC显示出7b被完全消耗;7a为97.0A%以及杂质7a-1为2.3A%)。将反应与另外的反应溶液批次合并以进行后处理。将反应混合物浓缩以除去大部分POCl3。将DCM(10.0L,10.0体积)添加到残余物中。在<40℃下将所得溶液缓慢滴加到25%的K2CO3水溶液中。水层的pH是3-4。将有机相分离并将水相用DCM(10.0L,10.0体积)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4(约200g)干燥。将混合物过滤并将滤饼用DCM(500mL x 2)洗涤。将滤液在40℃下在减压下蒸发至干燥。将固体在40℃下干燥,以提供黄色7a,即2,4-二氯-6-甲基嘧啶(2.1kg),其中HPLC纯度为99.4%,分离产率为90%。

报道二、

在室温下,将20ml三氯氧磷加入到1.26g(10mmol)2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(VI),加热到95℃反应3小时,室温条件下滴加0.2g三乙胺,减压除去未反应完的三氯氧磷,将所得产物溶于30ml二氯甲烷,依次用30ml水,30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,脱溶,得淡黄色晶体,即为2,4-二氯-6-甲基嘧啶(III)。

应用[2]

2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物是一种重要的抗肿瘤医药中间体。制备方法如下:

步骤1:向反应釜中加入2,4-二氯-6-甲基嘧啶60份,二甲亚砜350份,升温至40℃~45℃,通入氨气,反应8~20h,原料反应完全,降温至20℃,加入水300份,过滤,滤饼用水淋洗两次,滤饼烘干,滤液用乙酸乙酯300份萃取两次,合并有机相,有机相用饱和食盐水洗一次,浓缩,两批次合并得到产物45份;

步骤2:将45份产物加入反应釜中,加入溶剂1000份,加入酸47.2份,搅拌1h,有固体析出,过滤,将过滤后所得到的滤饼用饱和的碱游离,然后经过滤和烘干步骤得到最终产物2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物21.6份,收率为41%。