54143-56-5 / 醋酸洗必太的制备方法

背景及概述^[1][2]

醋酸洗必太又叫醋酸氟卡胺。醋酸氟卡胺由美国Riker公司研制开发，于1982年首次在德国上市。本品主要适用于室上性心动过速，房室结或房室折返心动过速，心房颤动，儿童顽固性交界性心动过速及伴有应激综合征者。

制备方法^[1]

一种醋酸氟卡胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

a、氰甲基‑2，5‑双（2，2，2‑三氟乙氧基）苯甲酸酯的制备：

首先将原料2，5‑双（2，2，2‑三氟乙氧基）苯甲酸和氯乙腈加入反应器中，并加入三乙胺和乙酸乙酯，同时通入氮气作为保护气体，加热至70～78℃回流反应3h，反应结束后降温至10℃以下，然后进行过滤，除去不溶物质，并蒸除溶剂，溶剂蒸除后得到氰甲基‑2，5‑双（2，2，2‑三氟乙氧基）苯甲酸酯；

所述2，5‑双（2，2，2‑三氟乙氧基）苯甲酸和氯乙腈二者之间的摩尔比为1:1.5～2.0；所述2，5‑双（2，2，2‑三氟乙氧基）苯甲酸和三乙胺二者之间的摩尔比为1:1.5～2.0；所述2，5‑双（2，2，2‑三氟乙氧基）苯甲酸与乙酸乙酯二者之间加入量的比例为1g：4～5ml；

b、氟卡胺的制备：

将步骤a制备得到的氰甲基‑2，5‑双（2，2，2‑三氟乙氧基）苯甲酸酯加入反应容器中，通入氮气作为保护气体，并加入原料2‑氨甲基哌啶和溶剂乙酸乙酯，在25～30℃条件下搅拌进行反应14～16h；反应结束后，将所得反应液进行水洗2～3次，取水洗后所得有机相用无水硫酸钠进行干燥、过滤，然后蒸除溶剂，得到氟卡胺；

所述氰甲基‑2，5‑双（2，2，2‑三氟乙氧基）苯甲酸酯和2‑氨甲基哌啶二者之间的摩尔比为1:2；所述氰甲基‑2，5‑双（2，2，2‑三氟乙氧基）苯甲酸酯和乙酸乙酯二者之间的比例为1g：5.5ml；

c、醋酸氟卡胺粗品的制备：

将步骤b所得氟卡胺加入反应容器中，并加入乙酸和溶剂乙酸乙酯，同时通入氮气作为保护气体，在室温条件下搅拌反应30～40min，有固体产物析出，然后降温至0℃并保温4～4.5h，使其固体产物充分析出；然后进行过滤，所得滤饼用0℃的乙酸乙酯洗涤2～3次，洗涤后得到醋酸氟卡胺粗品；

所述氟卡胺和乙酸二者之间加入量的摩尔比为1：1；所述氟卡胺与乙酸乙酯二者之间加入量的比例为1g：3ml；

d、醋酸氟卡胺粗品的精制：

将步骤c得到的醋酸氟卡胺粗品加入反应容器中，并加入溶剂乙酸乙酯，所述醋酸氟卡胺粗品与乙酸乙酯二者之间加入量的比例为1g：10ml，加热至完全溶解后，进行过滤，所得滤液自然冷却析晶、过滤，所得滤饼采用乙酸乙酯进行洗涤，洗涤后得到醋酸氟卡胺，将洗涤后的醋酸氟卡胺进行真空干燥，干燥后得到产品醋酸氟卡胺。

制剂^[2]

一种醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

a、预处理：首先将粘合剂、润滑剂和崩解剂分别进行干燥、过筛处理；

b、称量：然后上述醋酸氟卡胺口服固体制剂的原料组成比例称取各原辅料，即称取醋酸氟卡胺、填充剂和预处理后的粘合剂、润滑剂和崩解剂；

c、混合：

第一次混合：将预处理后的粘合剂与醋酸氟卡胺混合均匀，制得混合物1；

第二次混合：将填充剂和预处理后的崩解剂与混合物1混合均匀，制得混合物2；

第三次混合：将混合物2与润滑剂混合均匀，得到总的混合物；

d、压片：按照常规方法将所得总的混合物进行压片，制成各种规格的醋酸氟卡胺片。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，所述干燥、过筛处理，其干燥时干燥温度为100～110℃，干燥时间为1～2小时，粉碎过80目筛。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，所述醋酸氟卡胺片的片重为131～393mg，所得产品醋酸氟卡胺片中醋酸氟卡胺的有效含量为50～150mg。

主要参考资料

[1] CN201210491885.0 醋酸氟卡胺的制备方法

[2] CN201310708337.3醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法