540737-29-9 / 枸橼酸托法替尼的精制方法

背景及概述^[1]

枸橼酸托法替尼(tofacitinib citrate)，化学名为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐，2012年11月6日，美国食品药品管理局(FDA)和辉瑞公司联合宣布，枸橼酸托法替尼获准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者，Tofacitinib是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，商品名Xeljanz。

精制方法^[1]

步骤一、枸橼酸托法替尼粗品的制备

在250mL反应瓶中加入托法替尼粗品31.2g(购自爱斯特(成都)生物制药股份有限公司)溶解在90mL丙酮/正丙醇混合溶剂(丙酮/正丙醇＝1.5/1，v/v)中，加热至75～80℃，搅拌溶解，将22.1g枸橼酸一水合物与10mL混合溶剂溶解，之后缓慢滴加到反应瓶中，保温搅拌反应2h，降温至15～20℃，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用溶剂洗涤，在40℃进行真空下干燥8h，得到47.6g，收率94.3％，纯度94.89％(HPLC检测)，最大单杂1.71％，总杂4.35％。

步骤二、枸橼酸托法替尼精品的制备

取枸橼酸托法替尼粗品10g于反应瓶中，加入125ml二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿(体积比DMF：正丙醇：氯仿＝1:2:0.5)的混合溶剂，加热升温至85℃使其完全溶解并保温搅拌，溶液为澄清液体，加入活性炭0.3g，继续保温搅拌反应50分钟，搅拌速度30转/分钟，趁热抽滤，缓慢降温每10分钟降4～5℃，从85℃降至20～25℃；每5分钟降1～2℃，从25℃降至-5～0℃，搅拌析晶12h；过滤，滤饼用混合溶剂洗涤，在50℃真空干燥12h得产品9.87g，收率为98.7％，纯度99.93％(HPLC检测)，最大单杂0.06％，总杂0.08％。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201810918243.1 一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法