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7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸（简称7-ACCA），7-ACCA是合成第二代头孢菌素头孢克洛的关键中间体。我国于20世纪90年代研制成功头孢克洛原料药，但原料药的合成尚未实现较大规模工业化，国内生产的头孢克洛制剂主要 依靠进口国外原料药进行分装，其主要原因是7-ACCA的合成工艺尚未成熟。国内7-ACCA主要是从印度进口，印度最大的7-ACCA生产商lupin公司产量达240t/a。7-ACCA的合成难度大，步骤较多。目前，能制备出7-ACCA的主要工艺路线有两条：青霉素扩环和7-ACA改造。以青霉素G钾盐为原料扩环合成7-ACCA的工艺路线主要有：(1)Lilly路线（先环合后氧 化），即青霉素G钾盐经酯化、氧化、噻唑环打开后，先扩环成噻嗪环，再氧化环外双键成3- 羟基头孢菌素（CBG），CBG与氯代试剂反应将C-3位羟基置换为氯，然后脱除C-4、C-7保护基得到7-ACCA，
方法1：一种反应条件温和、安全、污染小、节能、收率高、生产成本低的制备7-ACCA的方法。包括以下步骤：
1）按照7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯：二甲基甲酰胺：氯化亚砜：二甲基砜=1：5-40：0.3-3：0.005-0.016的质量配比，分别称取物料备用；将三分之一的脱水的二甲基甲酰胺加入空的容器内，再加入氯化亚砜，控制温度在0-30℃，搅拌0.5-2小时；将剩余的三分之二的脱水的二甲基甲酰胺加入另一空的容器，再加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯，同时加入二甲基砜，控制温度在20-25℃，搅拌溶解，然后将前面制备好的二甲基甲酰胺和氯化亚砜溶液加入此溶液，搅拌并控制温度在0-30℃，搅拌反应2-8小时后，加入冰水冷却，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯固体，过滤并用少量清水清洗，然后真空干燥。本步骤，也可以按照7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯：二甲基甲酰胺：氯化亚砜：二甲基砜=1：5-40：0.3-3：0.005-0.016的质量配比，先将全部的脱水的二甲基甲酰胺和氯化亚砜加入空的容器内，控制温度在0-30℃，搅拌0.5-2小时，再加入二甲基砜，同时加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯，搅拌并控制温度在0-30℃，搅拌反应2-8小时后，加入冰水冷却，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯固体，过滤并用少量清水清洗，然后真空干燥。
2）按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯：对甲酚=1：2-10的质量配比，将7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯加入空的容器内，再加入对甲酚，保持温度45-50℃，搅拌0.5-2小时后，按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯：乙酸乙酯：5%碳酸氢钠溶液=1：5-15：10-30的质量比例加入乙酸乙酯和5%碳酸氢钠溶液萃取，将萃取得到的水层再按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯：乙酸乙酯=1：10-20的质量比例，用乙酸乙酯萃取三次，然后按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯：乙酸乙酯：2当量浓度盐酸水溶液=1：5-15:0.2-0.5的质量比例，在萃取的水溶液内加入乙酸乙酯和2当量浓度的盐酸水溶液，搅拌混合液，收集有机层进行真空浓缩，然后在浓缩液中加入二乙醚，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸固体，过滤，用二乙醚洗涤，干燥。
3）分别配制3mL/L氨水溶液、5mol/L盐酸水溶液、0.05mol/L硼酸水溶液备用；按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸：固定化青霉素G酰化酶IPA-750：硼酸水溶液=1：0.65-1:12-18的质量配比，在空的容器中加入0.05mol/L硼酸水溶液，用3mL/L氨水溶液调pH值至7.8，加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸，搅拌均匀，然后加入固定化青霉素G酰化酶IPA-750，控制温度在28℃，搅拌并滴加3mL/L氨水溶液，调整滴加速度使pH值保持在8.0，直到滴加氨水溶液的速度调整为零而PH值保持在8.0不变时，反应结束，过滤回收固定化青霉素G酰化酶IPA-750；按照过滤后的终止液：甲醇=5：4的体积比加入甲醇，搅拌，冰浴冷却至0～10℃，用6mol/L盐酸水溶液调节PH值至4.5-3.5，结晶3小时，然后过滤、真空干燥，得到7-氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸。制备7-ACCA的方法的工艺路线如下：
方法2：7-ACCA的制备方法，包括有以下步骤：
1)7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的制备：按7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯∶水∶丙酮∶保险粉＝1∶1.5～2∶4～5∶1.5～2的配比，取7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯，向其中加入水、丙酮和保险粉，搅拌下滴加稀氨水溶液调pH至7.0～7.2，控制温度40～45℃，反应3～6小时，过滤，所得滤液滴加稀盐酸，调pH至2～3，析出结晶、抽滤、洗涤和干燥，得7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸；
2)7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸(7-ACCA)的制备：按7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸∶水∶固定化青霉素G酰化酶＝1∶15～20∶0.25～0.3的配比，取7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸，向其中加入水，搅拌下滴加稀碳酸氢钠溶液调pH至7.0～7.2，物料溶解，加入固定化青霉素G酰化酶，搅拌下滴加稀碳酸钠溶液调pH至7.9～8.0，反应完成后抽滤，除酶，滤液滴加稀盐酸，调pH至2～3，析出结晶、抽滤、洗涤和干燥，得7-ACCA产品。
7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸可用于制备头孢克洛。头孢克洛由于疗效好、安全、致敏性低，适合于各类人群，有儿童抗生素美称。目前，我国的头孢克洛主要依赖进口，国内产量不高，主要原因是生产头孢克洛的母核7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的技术不成熟，不能大批量生产，制约了头孢克洛生产的发展。
[1] CN201310300159.0一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法
[2] CN201310723331.3一种制备7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的方法
[3] CN201110095656.27-ACCA的制备方法