53885-35-1 / 盐酸噻氯匹定的应用

【概述】

盐酸噻氯匹定(ticlopidinehydrochlo-ride),化学名5-(2-氯苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐,临床上用于与血栓有关的心、脑血管疾病,是法国Sanofi公司开发的血小板聚集抑制剂,1978年首次在法国上市,1991年美国FDA批准在美国上市,目前已在大多数国家销售。我国于1988年批准进口,商品名为“抵克利得”(ticlid)。

【药理作用】

药理研究表明, 噻氯匹定通过阻断血小板上纤维蛋白原的受体,使所有与血小板聚集作用相关的物质如ADP,AA,TXA2、胶原、凝血酶诱导的血小板聚集失去活性,同时具有降低血小板粘附性,改善微循环的作用。体外试验发现: 噻氯匹定能抑制血小板在玻璃板上的粘附,无疑进一步抑制血小板的聚集和释放乃至血栓的形成。其作用机制可能是改变了胶原和微纤维、血聚因子Ⅷ相关蛋白、血小板膜糖蛋白I(GIP)三种成分中的一种、二种或全部。 因此, 噻氯匹定减少血小板的粘附、抑制血小板的聚集、抑制活性物质的释放、增强血小板的解聚作用,对血小板聚集的各个阶段均有抑制作用,是首屈一指的广谱血小板聚集抑制剂,而且停药后,大多数患者的出血时间和其它血小板功能检查可在1周内恢复至正常。

【药效动力学】

噻氯匹定口服极易吸收,快速而且完全,一般2h后血药浓度达高峰,餐后服用可增加生物效应,事先服用制酸剂则可使药物的吸收减少。吸收后主要在肝脏氧化代谢,其代谢物乙酮噻氯匹定的抗血小板作用为其母体的5~10倍。口服噻氯匹定的生物利用度80%-90%,服药24-48h即可抑制血小板的聚集,蛋白结合率约为98%,消除半衰期为24一96h,正常服药最后一个剂量后72h仍有作用,60%的活性成分转变为代谢物由粪便排出。但对肝肾功能不良的患者,其药动学的改变目前尚未有充分的研究。

【制备方法】

1.以噻吩乙胺(3)为原料制得主环4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡淀(5),继而与2-氯氯苄(6)缩合后成盐酸噻氯匹定。 2.噻吩乙醇为原料,经对甲苯磺酰氯磺酰化后与2-氯苄胺缩合制得N-(2-氯苄基)噻吩乙胺,最后与甲醛环合、成盐酸噻氯匹定。 3.噻吩甲醛经与硝基甲烷缩合、还原、与甲醛缩合、环合制得主环4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶,然后用2-氯氯苄进行N-烃化、成盐制得盐酸噻氯匹定。具体实验步骤如下：

（1）2-硝基乙烯噻吩(2) 将噻吩甲醛(56g,0.5mol)、硝基甲烷(61g,1mol)、甲醇(1000ml)投入反应瓶中,用盐水浴冷却至0℃以下,滴加40%氢氧化钠溶液(100 g,1 mol),维持温度在5℃以下,约2 h滴毕,继续搅拌4 h。加入水300ml,在搅拌下慢慢倒入含浓盐酸100 ml的冰水中,析出黄色沉淀。过滤、水洗、烘干,得黄色固体2。

（2）2-噻吩乙胺(3) 将硼氢化钾(54 g,1 mol)、四氢呋喃(500 ml)投入反应瓶中,于0℃慢慢滴加三氟化硼乙醚(150 ml,1.2 mol),加毕于0～5℃搅拌2 h。滴加2(31 g,0.2 mol)在四氢呋喃(300 ml)中的溶液,约1 h滴毕。于室温搅拌24 h,加入甲苯(500 ml)。蒸馏,当内温达到90℃时,改成回流,回流1 h后冷至0°C加入水(100 ml),用1 mol/L盐酸(500 ml)慢慢酸化。加热至80℃,搅拌1 h,冷至40～50℃。分取水层,甲苯层用1 mol/L盐酸(200ml)洗,合并水层,用氢氧化钠溶液调至pH13。用二氯甲烷(500 ml× 3)提取,提液合并,用水(200 ml)洗,用无水硫酸镁干燥。过滤,滤液回收二氯甲烷得黄色油状物3。

（3）2-噻吩乙基亚甲胺(4) 将3(12.7 g,0.1 mol)投入反应瓶中,在搅拌下于室温滴加36%甲醛水溶液(10 g,0.12 mol)。滴毕,回流3 h。用二氯甲烷(150×3)提取,提液合并,用水(50 ml)洗,浓缩得淡黄色油状物4。

（4）4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶(5) 将4(13.9 g,0.1 mol),6 mol/L盐酸(28 ml)投入反应瓶中,于室温搅拌6 h。加入氢氧化钠溶液至pH13,用二氯甲烷(200 ml×3)提取,提取液合并,用水(100 ml)洗,加入无水硫酸镁干燥。过滤,滤液回收二氯甲烷得浅黄色油状物5粗品(13.9 g,100% )。无需纯化,直接投入下步反应。

（5）盐酸噻氯匹定(1) 将5(13.9 g,0.1 mol)、2-氯氯苄(16.1g,0.1 mol)、三乙胺(15 g,0.15 mol)、乙腈(150 ml)投入反应瓶中,于室温搅拌4 h。减压回收乙腈,加入甲苯(100 ml)和水(100ml),搅匀,分取甲苯层,水层用甲苯(50 ml×3)提取,甲苯液合并,用水(50 ml×3)洗,加入无水硫酸镁干燥。过滤,用氯化氢异丙醇溶液调至pH2,搅拌0.5 h,放冷,过滤,得浅黄色固体。用无水乙醇重结晶得白色固体1。

图1为盐酸噻氯匹定的合成路线

【应用】　

1.预防血栓栓塞性卒中 噻氯匹定用于预防血栓栓塞性卒中效果显著。噻氯匹定对全部血液流变学指标并无明显影响,但可以明显抑制过度亢进的血小板聚集功能,从而治疗这类血栓性疾病。

2.治疗不稳定型心绞痛: 噻氯匹定可治疗急性心肌梗死，噻氯匹定对冠心病心绞痛患者血小板聚集有抑制作用。

3.减少间歇性跛行的危险并发症: 噻氯匹定在降低间歇性跋行患者的心、脑血管疾病的发生率和死亡率方面具有肯定的良好效果。

4.治疗糖尿病性视网膜病变: 噻氯匹定使微血管病的发展减少2/3,说明能明显减慢早期糖尿病视网膜病变的发展。

5.减少冠脉旁路搭桥术后的血管闭塞 静脉的主动脉一冠状动脉旁路术后早期的血管闭塞主要由血栓形成所致,晚期的闭塞则主要由血流动力学因素或血小板源性生长因子所产生血管内膜纤维性增生之故。任何时间移植血管通畅的患者均常见于噻氯匹定组,尤其是在无终末动脉移植的患者中,这种差别特别明显。

6.抑制慢性血液透析后血栓形成: 当尿毒症患者需要做动静脉分流时,在手术前给予噻氯匹定会降低血管闭塞的发生率及减少血块或重建导管装置的机会。此外,噻氯匹定会减少透析时白细胞下降的程度,促进人造肾的功能及降低透析时肝素的剂量。

【不良反应】

噻氯匹定的最常见不良反应是胃肠不适及皮疹。约有10%的患者有胃肠不适、恶心或腹泻,偶而需要停药,与食物共服可减轻。白细胞或血小板减少偶见,发生率低于1%,罕有粒细胞缺乏症,暂时转氨酶升高或黄疽极偶见,且停药后即消失。近期胃出血、脑出血、妊娠、有出血倾向、白细胞或血小板减少症忌用。不宜与肝素、双香豆素或非幽体类抗炎药阿司匹林同用。对本药或赋形剂过敏、造血障碍者、出血患者、严重肝功能障碍者,禁忌本品。同时还必须注意,外科手术前1周起应停用本品。

【主要参考资料】

[1]岑均达.盐酸噻氯匹定的合成[J].中国医药工业杂志,1997(05):5-7.

[2]丁国华.盐酸噻氯匹定的药理与临床[J].现代中西医结合杂志,2001(04):379-380.

[3]吴晓燕,吴余祝.盐酸噻氯匹定的药理与临床[J].黑龙江医药,2000(06):366-368.