53617-35-9 / 4-(4-哌啶基)吗啉的制备方法

背景及概述^[1-2]

4-(4-哌啶基)吗啉是一种有机中间体，可由N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮与吗啉还原胺化后脱保护制备得到。4-(4-哌啶基)吗啉可用于制备艾乐替尼中间体4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯。

制备^[1]

1)化合物c16-3的合成：

将化合物c16-1(10.0g,50mmol)置入250mL三口瓶中，加入无水甲醇(100mL)，缓慢加入醋酸和吗啉(4.78g,55mmol)，加入钯碳(1g.10％),氢气环境下反应过夜，气质显示反应完全，旋干溶剂，加入二氯甲烷溶解，少量水洗一次，分液，干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到9g白色固体。¹HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.30–4.00(m,2H),3.79–3.64(m,4H),2.71(t,J＝12.5Hz,2H),2.60–2.47(m,4H),2.31(ddt,J＝11.2,7.3,3.7Hz,1H),1.81(dt,J＝13.1,2.7Hz,2H),1.45(s,11H)；MSm/z(ESI):270(GC-MS)。

2)化合物c16-4的合成：

将化合物c16-3(9.0g,33mmol)置入100mL三口瓶中，加入1,4-二氧六环的HCl溶液中，搅拌，过滤得白色固体9.2g。将该白色固体用碱中和后得到4-(4-哌啶基)吗啉。¹HNMR(400MHz,DeuteriumOxide)δ4.09(s,2H),3.79(s,2H),3.57(dddd,J＝22.3,18.3,7.7,4.5Hz,5H),3.24(s,2H),3.06(td,J＝13.4,2.9Hz,2H),2.50–2.29(m,2H),1.90(qd,J＝13.2,4.2Hz,2H)。

应用^[2]

CN201710263657.0公开了一种艾乐替尼中间体4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯的制备方法。该方法将2-(4-乙基-3-羟基苯基)乙酸乙酯与三氟甲基磺酸酐进行三氟甲磺酸酯化反应；将得到的5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉进行取代反应；将得到的2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯与碘甲烷进行双甲基化反应；将得到的2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯进行水解反应；将得到的2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯进行缩合反应，得到艾乐替尼中间体。该方法操作简化，成本较低，是一种绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。

参考文献

[1][中国发明]CN201810720594.1用作ALK激酶抑制剂的化合物及其应用

[2] CN201710263657.0一种艾乐替尼中间体的制备方法