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丝氨醇,即2-氨基-1,3-丙二醇,是一种前手性的氨基醇。因为其结构与丝氨酸相似,所以通常被称为丝氨醇。丝氨醇的化学性质稳定,具有腐蚀性、吸湿性以及良好的水溶性。天然的丝氨醇早期发现于甘蔗眼斑病菌合成长蠕孢糖苷毒素的过程中。后来在植物病原体须芒草伯克霍尔德氏菌,慢生型大豆根瘤菌(Bradyrhizobiumjaponicum)以及埃氏慢生根瘤菌(Bradyrhizobiumelkanii)等原核生物合成根瘤菌毒素的过程中,也发现了天然丝氨醇的存在。
丝氨醇一般以多种手性衍生物的形式存在。手性化合物的应用广泛,在国计民生中占据极其重要的地位;研究、制造和使用手性化学品,对于环境保护和人类健康具有极为重要的意义。因此,酰化丝氨醇等丝氨醇手性衍生物成为近来相关研究的重点与热门。酰化丝氨醇作为真核生物体内重要的第二信使,参与调节和管理细胞生长、胞吞作用、应激反应和细胞凋亡等多种生理过程,在真核生物的代谢中扮演着重要的角色。与其他手性化学品一样,丝氨醇及其衍生物也具有极大的商业价值,并在医药、化工等领域具备越来越广泛的应用。
国外采用化学合成工艺生产丝氨醇及其衍生物已经有100多年的历史。时至今日,化学合成工艺仍然是生产丝氨醇的主流方法。我国有关化学合成丝氨醇的研究起步较晚,在近20年才得到真正意义上的发展。1897年首次报道了有关丝氨醇的化学合成工艺。他们通过硫酸铝与钠汞齐催化分解二羟基丙酮肟形成丝氨醇。纯化阶段,丝氨醇被转化成相应的丝氨醇盐酸盐,但最终收率只有15%(质量分数,下同)。1919年利用多聚甲醛和硝基甲烷在氢氧化钠水溶液中进行聚合反应,产生2-硝基-1,3-丙二醇的钠盐,再将2-硝基-1,3-丙二醇的钠盐与草酸反应,经钯硫酸钡催化,形成草酸丝氨醇,理论收率达到93%。2-硝基-1,3-丙二醇的钠盐也可以作为直接生产丝氨醇的原料。
综上所述,丝氨醇及其衍生物的化学合成工艺存在着诸多缺陷。①多数丝氨醇化学合成工艺的原难以获取或需由化石燃料衍生得到,且反应所需仪器及催化剂的价格昂贵,很难达到工业生产的要求。②在合成丝氨醇的过程中,部分化学工艺在使用极高的压力的同时,需添加易爆、有毒的反应试剂,这使得操作具有极大的危险性。③某些化学合成工艺,丝氨醇产量较小,且会产生难以分离的中间物或副产物,增加了下游分离纯化工作的难度与成本。以上问题不同程度地制约了丝氨醇及其衍生物大规模的工业生产,进一步促使研究人员开始寻求新的合成途径与合成方法,以减轻资源与环境的压力,缩减生产成本,同时提高生产安全与产品质量。
鉴于化学合成工艺存在诸多缺陷,科研人员开始探究利用生物途径合成丝氨醇。目前,国内外有关利用生物法合成丝氨醇的研究尚处于起步阶段,有关的报道并不多。早在1975年就用不同的醛类物质培养微黄短杆菌,土生假丝酵母和喜甘氨酸棒杆菌(Coryneacteriumglycinophilum)来生产丝氨醇及其衍生物。其中,土生假丝酵母以对硝基苯甲醛或3,4-二硝基苯为底物,生产丝氨醇衍生物的产量最高,达到8g/L。微黄短杆菌和土生假丝酵母分别以对二甲基氨基苯甲醛和对硝基苯甲醛为底物,丝氨醇衍生物的产量分别只有1.4g/L和2.5g/L。然而,在后来的20年中,利用微生物代谢生产丝氨醇的研究并未得到发展。
从1940年开始,丝氨醇及其衍生物便已成为有机化合物研究领域的热门主题。如今,丝氨醇及其衍生物作为一种重要的化学合成中间体,更为广泛的应用于医药、化工等领域。
丝氨醇是合成碘帕醇等非离子型造影剂的重要中间体。在X射线诊断学中,X射线显影剂是一种重要的诊断用药,其中碘帕醇,商品名为碘必乐,由于其含碘量高、渗透压低、耐受性好、性能稳定等优点,成为世界上应用最为广泛的非离子型X射线造影剂之一。目前碘帕醇广泛应用于尿路、血管、心室、淋巴管道和肠胃等系统造影术中。丝氨醇还是合成一类缓解急性疼痛药物的前体分子。这类药物可以缓解包括手术后与手术中的疼痛、创伤和烧伤后疼痛、心绞痛和肾绞痛等内脏痛以及骨折痛、牙痛、痛风等急性疼痛。此外,丝氨醇也作为基础的分子与结构单元,应用于与亲电子剂反应、不对称合成、天然产物全合成、立体模仿学及超分子结构等有机化学领域的科学研究中。
1)神经酰胺
神经酰胺,丝氨醇重要衍生物之一,作为神经鞘脂代谢的核心分子起着第二信使的作用,它可介导恶性肿瘤细胞的凋亡,具有肿瘤抑制功能[33]。基于其抑癌机制,美国科学家利用N-酰化丝氨醇合成了一种新型结构的神经酰胺,它能够诱导有丝分裂中的细胞凋亡,被认为是一种可以用于治疗神经系统癌症潜在药物。在未来,神经酰胺的研发将为恶性肿瘤的治疗提供了新的治疗策略。此外,神经酰胺非常易被皮肤吸收,并能促进其他营养物质渗透,是一种高效保湿剂,尤其对老年干性皮肤保湿有效率达80%,被大量用于化妆品中。同时,神经酰胺在调节皮肤的生物活性及表皮的生理功能中也起重要作用,因此被应用于皮肤病治疗及相关药物的生产过程中。例如:神经酰胺屏障霜可减轻儿童皮炎;口服神经酰胺制剂可改善特应性皮炎患者的症状。
2)鞘氨醇
与神经酰胺一样,鞘氨醇也有着类似的应用。它不仅是皮肤病外用药物的主要成分,还是一种应用于抗细菌、真菌及抗癌药物中的潜在治疗因子。2013年,科学家从被囊类动物体内分离得到了一种新型磺化丝氨醇衍生物。它是一种p53-Hdm2(p53是一种多功能的抑癌蛋白,它与Hdm2结合形成的p53-Hdm2复合物,将使p53失去抑癌作用)的相互作用抑制因子,有望在未来应用于癌症的治疗。多发性硬化是人群中最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病,全世界共有数百万人受此病困扰氨醇,在此基础上,于2010年成功研发出第一种治疗复发性多发性硬化症的口服药物——芬戈莫德。芬戈莫德是1-磷酸鞘氨醇受体调节剂,通过降低进入中枢神经系统内的自身侵袭性淋巴细胞数量而发挥疗效。
3)其他衍生物
在化工生产中,丝氨醇衍生物还作为重要的中间物存在。早在1947年,手性化合物(1R,2R)-苯基丝氨醇就已经成为氯霉素工业生产中关键的中间物。此外,芳香族的L-丝氨醇衍生物也是肾上腺素和去甲肾上腺素药物的生产过程中重要的中间物。
[1] 丝氨醇的合成与应用研究进展
[2] CN201711152086.X一种丝氨醇的制备方法