53251-94-8 / 匹维溴铵的作用与用途

背景及概述^[1][2]

肠易激综合征（IBS）是一种非常普遍的胃肠功能紊乱性疾病，占成年人群的14%- 22%，以腹痛、腹胀、大便习惯性改变和性状异常为主要症状，是没有器质性改变的一种慢性肠功能紊乱性疾病。通过近年来人们的临床研究表明，匹维溴铵的治疗效果远优于同类其他药物，且安全、副作用少，患者对该药有良好的耐受性。

匹维溴铵由法国苏威制药公司开发，是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药，用于治疗肠易激综合征、与肠功能紊乱有关的疼痛、肠蠕动异常及不适等疾病。匹维溴铵对平滑肌的作用机制和其他钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选择作用，匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。其化学名为4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，匹维溴铵具有旋光性，具有临床治疗效果的是其顺式异构体，而其旋光性主要来自关键中间体2-[2-(2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜烷，该化合物不会引起后续的副反应发生，使得终产品纯度低不易精制。匹维溴铵对平滑肌的作用机制和其它钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选择作用。匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。匹维溴铵对心血管平滑肌细胞亲和力极低，每天单剂口服1200mg，也不会引起血压的变化。匹维溴铵不会影响食管下部贲门括约肌的压力，也不引起十二指肠反流，但对奥迪氏括约肌有松弛作用。体外研究表明，本品对氯化钡、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、卡巴胆碱和电刺激引起的平滑肌收缩，有剂量依赖的抑制作用。

作用与用途^[3]

本品是对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗剂，拥有和其他钙拮抗剂一样的对平滑肌的作用机制，这些机制已被用于解释对心肌的作用上。然而本品主要对结肠平滑肌具有高度选择作用，通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞内，来防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能清除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。本品对心血管平滑肌细胞亲和力极低，每天单剂口服1200mg，也不会引起血压的变化。本品也不会影响食管下部贲门括约肌的压力，不引起十二指肠反流，但对Oddi括约肌有松弛作用。体外研究表明，本品对氯化钡、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、卡巴胆碱和电刺激引起的平滑肌收缩，有剂量依赖的抑制作用。

本品在体内的作用方式是通过钙通道的激活来实现的。在胃肠道平滑肌的细胞膜上有两种不同种类的钙通道：①受体管理通道，是由特异性膜结合受体结构上的变化所激活；②电压管理通道，其开放和关闭取决于膜电位。体外研究结果表明，本品是通过阻滞电压依赖性钙电流而产生抗痉挛作用。

适应症^[4]

本品主要用于治疗与肠易激综合征有关的腹痛、排便紊乱、肠道不适，以及与肠道功能性疾患有关的疼痛和钡灌肠前准备等。

用法用量^[3]

口服：每次50mg，每日3次，进餐时服用，必要时，每次剂量可达100mg，每日可达300mg。

用于钡剂灌肠准备时，检查前3天，每次口服100mg，每日2次，在检查当日清晨再口服100mg。用法：在餐间用足量水将整片药吞下，不要咬碎，不要躺着或在睡前吞服药片。

药代动力学^[3]

本品是一种高极性的季铵类化合物，口服吸收差，仅不足10%剂量的药物进入血液，并几乎全部与血浆蛋白结合。口服100 mg后，t_max为0.5～3小时，t_1/2约为1.5小时。代谢迅速。主要经肝胆从粪便排出体外。小鼠静脉注射本品LD50为37～66 mg/kg，口服LD50为1 400 mg/kg。

不良反应^[3]

​本药耐受性良好，少数患者有腹部不适、腹痛、腹泻或便秘，偶见皮疹或瘙痒。

药物相互作用^[5]

体外研究表明，本品对氯化钡、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和卡巴胆碱引起的平滑肌收缩有剂量依赖性的抑制作用。

注意事项^[5-6]

1. 禁忌证 对本药或溴化物过敏者、儿童、孕妇禁用。

2. 慎用 食管、胃、十二指肠溃疡患者、哺乳期妇女应 慎用本药。

3. 本品应整片吞服，切勿掰碎、咀嚼或含化药片，同时宜进餐时服用，不宜睡前吞服。

4. 本品无明显的抗胆碱能不良反应，故可用于前列腺增生、尿潴留和青光眼患者的肠易激综合征。

制备^[1-2]

匹维溴铵的制备方法，反应过程如下：

1）中间体式Ⅲ化合物的合成

将10g式Ⅰ化合物和44.5g二异丙基乙胺溶于80mL二氧六环中，搅拌均匀。0℃下滴加一氯乙酰溴45.3g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸氢钠溶液，二氯乙烷萃取，干燥，减压浓 缩得到4-（2-氟乙酰基）吗啉14.23g，产率75.7%。

室温下，将乙醇110mL，诺卜醇20g，雷尼镍 1.4g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇17.9g，产率88.4%。将12.3g氢化诺卜醇溶于60mL四氢呋喃，0℃下分批加入3.5g金属钠，室温搅拌，至没有气泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液，TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用乙醚萃取。减压浓缩，加浓盐酸，搅拌至成盐完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸氢钾溶液调pH=7，乙醚萃取，干燥，减压浓缩得到15.77g式 Ⅲ化合物，产率87.6%。

2）匹维溴铵合成

将10g 式Ⅲ化合物溶于80mL 四氢呋喃溶液中，加6.5g NaBH₄，搅拌，0℃下滴加 24.1g BF3·四氢呋喃，0℃反应。TLC检测反应完全。滴加水淬灭反应，用丙烯酸乙酯/氢氧化钠水溶液萃取，有机相干燥，减压浓缩，得到7.2g式Ⅳ化合物，产率75.8%。

主要参考资料

[1] CN201310575601.0一种匹维溴铵的合成方法

[2] CN200910049648.7一种匹维溴铵的制备方法及其中间体化合物

[3] 医师案头用药参考

[4] 全科医生药物手册

[5] 新编临床药物学

[6] 临床处方药物手册