530-75-6/乙酰水杨酰水杨酸的应用

背景及概述^[1]

乙酰水杨酰水杨酸为乙酰水杨酸的杂质D，乙酰水杨酸（俗称阿司匹林）是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效，是一种常用的安全有效，物美价廉的药物。

早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1897年德国化学家菲利克斯·霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林（Aspirin）。到今日为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一。

制备^[2]

将双水杨酸酯20g(77.5mmol)、Et3N30mL(232.6mmol)、丙酮40mL依次加入反应瓶中，缓慢滴加乙酰氯22mL(310.1mmol)，室温搅拌12h，有大量白色固体析出，过滤，将滤液浓缩，柱色谱[乙酸乙酯-石油醚(60～90℃)，1∶6]，得白色固体乙酰水杨酰水杨酸。收率：80.0%，mp166～167℃。

应用

乙酰水杨酰水杨酸可用于合成以下化合物：

2-乙酰氧基苯甲酸-2′-[(2-硝氧基乙胺基)羰基]苯酯(6a)

将乙酰水杨酰水杨酸(0.67mmol)溶于无水CH2Cl220mL中，依次加入EDC·HCl0.26g(1.3mmol)、化合物3a0.14g(1.3mmol)和催化量DMAP，0℃搅拌20h，滤液浓缩，柱色谱[乙酸乙酯-石油醚(60～90℃)，1∶6]分离得白色固体，收率90.5%，mp：96～98℃。IR(KBr，cm-1)ν：3443，3294，3075，2957，2921，2850，1685，1615，1303，1285，755；1HNMR，δ：1.48(s，3H，CH3)，3.70～3.73(m，2H，NHCH2)，4.46(t，2H，CH2ONO2，J=6.3Hz)，6.52(s，1H，NH)；6.98～8.08(m，8H，ArH)；ESI-MSm/z：389.3[M+H]+。
2-乙酰氧基苯甲酸-2′-[(3-硝氧基丙胺基)羰基]苯酯(6b)

将乙酰水杨酰水杨酸0.20g(0.67mmol)溶于无水CH2Cl220mL中，依次加入EDC·HCl0.26g(1.3mmol)、化合物3b0.16g(1.3mmol)和催化量DMAP，0℃搅拌20h，滤液浓缩，柱色谱[乙酸乙酯-石油醚(60～90℃)，1∶6]分离得白色固体，收率85.0%，mp：84～86℃。IR(KBr，cm-1)ν：3252，3074，2954，2924，2853，1747，1690，1463，1340，1283，1195，1064，941，865，754；1HNMR，δ：1.45(s，3H，CH3)，1.82～1.91(m，2H，CH2)，3.41～3.47(m，2H，NHCH2)，4.39(t，2H，CH2ONO2，J=6.3Hz)，6.35(s，1H，NH)，6.97～8.07(m，8H，ArH)；ESI-MSm/z403.5[M+H]+。

主要参考资料

[1] CN201410332975.4一种乙酰水杨酸的制备方法

[2] 一氧化氮供体型双水杨酸酯衍生物的合成及降血糖活性