53-19-0 / 米托坦的制备方法

背景及概述^[1]

米托坦是一种抗肿瘤药物。临床用于治疗肾上腺皮质癌或皮质功能亢进而诱发的库欣综合征，能选择性地作用于肾上腺皮质细胞，对正常肾上腺皮质细胞或瘤细胞均有损伤作用。

制备^[1-2]

报道一、

将2，2，2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇(简称“三氯醇”)还原成2，2-二氯-1-(2-氯苯基)乙醇(简称“二氯醇”)，“二氯醇”再与氯化苯经浓硫酸催化得到米托坦粗品。

报道二、

2,2,2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇(3)的制备

将2(140.5g，1.0mol)和氯仿(180.3ml，2.25mol)加入到1L三颈瓶中，然后加入DMF(400ml)。冷却至-9℃，滴加氢氧化钾(41.7g，0.7mol)的甲醇(125ml)溶液，约2.5～3h滴加完毕。于-8℃反应2h，加1mol/L盐酸调至中性。静置，水层用氯仿(180ml×2)萃取，合并有机相，用水(100ml×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得淡黄色液体3(258.0g，94.5％)，直接用于下步反应。

2,2-二氯-1-(2-氯苯基)乙醇(4)的制备

如上所得3溶于95％乙醇(2L)中，常温搅拌下分批加入铝汞齐(104g)，约30min内滴毕。加热回流2h，趁热过滤，滤饼用50℃的95％乙醇(400ml×2)洗涤。滤液和洗液合并，减压蒸出乙醇，得黄色黏稠液体4(160.7g，62.2％)，直接用于下步反应。

米托坦(1)的制备

如上所得4(273.3g，1.0mol)和氯苯(168.8g，1.5mol)加至1L三颈瓶中，室温搅拌下加入浓硫酸(368ml)。加热至60℃反应1h。冷却到室温后用石油醚(bp60～90℃，200ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和5％碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余油状物冷却后固化，用甲醇重结晶，干燥后得1(149.1g，46.6％)，mp76～78℃(文献：77～78℃)。含量99.5％[HPLC归一化法：色谱柱EclipseXDBC8柱(4.6mm×150mm,5μm)；流动相72％甲醇；检测波长230nm；流速1.5ml/min；柱温20℃]。1HNMR(CDCl3)δ:5.17(d,J=8.8Hz,1H,Ar-CH),6.35(d,J=8.4Hz,1H,CHCl2),7.29(m,8H,Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ:57.16,73.71,76.57,76.98,77.30,127.09,128.34,128.75,128.77,130.21,133.58,134.16,136.70,137.13。

参考文献

[1][中国发明]CN200610050888.5米托坦中间体的制备方法

[2]邓莉平,陶伟锋,王玮,张泳,吴春雷.米托坦的合成[J].中国医药工业杂志,2012,43(03):170-171.