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泼尼松（分子式C22H30O5），化学名为16b甲基-17a，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，11，20-三酮，是第二代甾体糖皮质激素药物。在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、脑水肿、风湿病、急性支气管炎、皮肤病、红斑狼疮、肿瘤化疗引起的恶心、呕吐等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。甲基泼尼松的传统生产方法，是以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素，经六步化学反应，加两步微生物发酵获得的重要激素药物中间体—霉菌脱氢物（简称霉脱）为原料，经11位氧化、20位缩酮保护、16，17位格氏化、脱保护、等四步反应，制得关键中间体P4，P4经上碘、置换、水解等三步反应制得甲基泼尼松，。其合成路线长，合成总收率低，而且其中薯蓣皂素的提取及其多步合成化学反应产生废水多，且不易处理，易污染环境。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，人工种植的薯蓣植物因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、霉脱的生产成本成倍增长，致使甲基泼尼松生产成本与市场价格大幅增长，对甲基泼尼松药物的全球市场产生了重大影响。本公司申请的CN201610952306.6甲基泼尼松的制备方法，提出了一种以16（17）a-环氧泼尼松为原料，经20位缩酮化合成缩酮物，21位硅醚化合成硅醚物，16，17位格氏化，酸水解脱保护四步反应合成甲基泼尼松的方法，其中格氏反应与酸水解反应，工艺操作可一锅煮，大幅提高了合成总收率，大大降低其生产成本，避免了甲基泼尼松传统生产方法中合成路线长，生产原料贵，污水处理量大，工艺操作复杂，生产成本高等诸多缺陷。但该法生产的起始原料16（17）a-环氧泼尼松市场上买不到，若单独合成，不仅合成中使用吡啶、三氯氧磷等脱水试剂会增加污水处理难度，而且要单独增加许多设备投资，造成起始原料的生产成本较高，价格贵。
泼尼松为人工合成糖皮质激素类药物，具有较强抗炎、抗过敏等作用，为临床最常用的激素类药物，副作用较少。促进蛋白质分解转变为糖，减少葡萄糖的利用，使血糖和肝糖原增加；钠潴留及促进钾排泄作用小。在体内需经肝脏将11位酮基还原为11位羟基，转化为泼尼松龙后发挥药理作用。其生物T1/2约为60分钟，血浆蛋白结合率为70%，血浆T1/2为2～3小时，游离和结合型代谢产物均随尿中排出，部分以原形排出，小部分可经乳汁排出。
①各种急性的细菌感染和明显中毒症状及休克；②自身免疫性疾病，如红斑狼疮；③严重变态反应性疾病；④肾上腺皮质功能不全；⑤器官移植的排斥作用；⑥白血病、恶性淋巴瘤等；⑦某些严重的皮肤病，如各类天疱疮、严重多形红斑、剥脱性皮炎、带状疱疹；⑧口腔疾病如药物过敏性口炎、糜烂型扁平苔癣、白塞综合征、严重腺周口疮。
长期大量使用可引起：①有皮质醇增多症现象；②加重或并发感染；③加重或诱导消化道溃疡；④引起精神症状；⑤血糖血压升高；⑥骨质增生；⑦肾上腺皮质功能不全等。
①本品需经肝代谢活化为氢化泼尼松后才能显效，故严重肝功能不良者不宜使用；②长程疗法产生疗效后不能突然停药，应逐渐减量至最小维持量，持续数月；③外科病人尽量不用，以免影响伤口愈合；④消化性溃疡、骨质疏松、精神病、高症高血压及水痘患者忌用；⑤充血性心力衰竭、糖尿病、肾功能不全、活动性肺结核、动脉硬化急性传染病患者慎用；⑥用于细菌感染，必须于足量的抗菌素药物合用；⑦用药期间宜控制钠盐摄入量并同时补充氯化钾等；⑧相互作用：可提高血管对升压药的敏感性；抑制免疫反映，不可与疫苗同时使用；与噻嗪类利尿药合用更易发生低血钾；与免疫抑制药合用，溃疡及出血发生率增加；降低降血糖药物的作用；与洋地黄合用易发生中毒；苯巴比妥、苯妥英钠可加速本品代谢，疗效降低；与消炎痛合用易发生溃疡病。
口服，用于治疗过敏性、炎症性疾病，成人起始剂量一次15～40mg，必要时可增加到60mg或每日0.5～1mg/kg，发热患者分3次服用。体温正常者每日晨起一次顿服。病情稳定后逐渐减量，维持量为5～10mg，视病情而定。小儿开始用量每日按体重1mg/kg。分2～4次服用；维持剂量一日5～10mg。
片剂：5mg。
A、合成溴羟物
在一个1000ml三口瓶中，加入100gDB11、250ml冰醋酸、100g40%的氢溴酸，保温于20-25度搅拌反应4～6小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入100g20%烧碱溶液中和，然后，减压浓缩回收溶剂，冷却，加入500ml自来水，搅拌析晶60-90分钟后，离心，洗涤，甩滤，滤液和洗液排放至废水处理池，滤饼干燥得溴羟物：9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙122g，HPLC含量98.5%，重量收率122%；
B、合成脱溴物
在一个2000ml三口瓶中，加入100g溴羟物，1000mlDMF，在20-25度使溴羟物完全溶解，通入氮气，搅拌，加入60g醋酸铵及5g1%的钯碳催化剂，置换空气，保温于25～30℃通入氢气反应12-16小时，TLC确认反应终点，反应完后，停止通氢气，通氮置换后，趁热氮气压滤，滤饼用50mlDMF分二次洗涤，滤液与洗液合并，减压浓缩回收99-95%有机溶剂，然后降温，加入600ml自来水水析，离心，滤液减压回收残余有机溶剂，然后排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得脱溴物粗品85g，HPLC含量98.0%，重量收率85%；将上述粗品溶入700ml酒精中，加入5g活性炭，然后加热回流1.0-1.5小时，趁热压滤，滤饼以70ml酒精分二次泡洗后送厂家回收，滤液和洗液合并后减压浓缩回收90%酒精，冷却至-5-0度，搅拌结晶2-3小时，过滤，滤饼用5ml冷酒精漂洗，烘干得脱溴物精品75g，HPLC含量99.0%，本步重量总收率75%，滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中；
C、合成醋酸甲基泼尼松
在一个2000ml三口瓶中，加入100g脱溴物，1000ml甲苯，在常温下搅拌使其溶解，再加入30g80%的甲酸溶液，使体系呈酸性；另在一个1000ml滴液瓶中加入50ml双氧水与500ml甲苯配成溶液备用。将上述脱溴物溶液降温至5-10度后，慢慢滴加上述双氧水甲苯溶液，约1.0-1.5小时内加完，加完后再在5-15度下保温反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后，保温至25-30度，滴加300ml10%的保险粉水溶液，约0.5-1.0小时内滴完，然后再保温于25-30度继续反应1.0-1.5小时，以彻底破坏双氧水，然后分水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压浓缩回收90-95%的有机溶剂后，冷却降温至10-25度，加入适量的自来水，搅拌析晶1.5-2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醋酸甲基泼尼松粗品95g，HPLC含量98.5%，重量收率95%；将上述粗品溶入950ml酒精中，加入5g活性炭，然后加热回流1.0-1.5小时，趁热压滤，滤饼以50ml酒精分二次泡洗后送厂家回收，滤液与洗液合并后减压浓缩回收90%酒精，冷却至-5-0度，搅拌结晶2-3小时，过滤，滤饼用5ml冷酒精漂洗，烘干得醋酸甲基泼尼松精品85g，HPLC含量99.4%，本步重量总收率85%，滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中；
D、合成甲基泼尼松
在一个2000ml三口瓶中，加入100g醋酸甲基泼尼松，1000ml95%的乙醇，在20-25度使醋酸甲基泼尼松完全溶解，搅拌下加入30g烧碱，保温于35-40度下水解反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，保温于25-30度，慢慢加入600ml30%的盐酸溶液，约0.5-1.0小时内滴完，然后再保温继续中和反应0.5-1.0小时，使体系PH保持6.5-7.0，然后减压浓缩回收90-95%的酒精，冷却降温至0-15度，加入500ml的自来水，搅拌析晶1.5-2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得甲基泼尼松粗品85g，HPLC含量98.5%，重量收率85%；将上述甲基泼尼松粗品溶入950ml酒精中，加入5g活性炭，然后加热回流1.0-1.5小时，趁热压滤，滤饼以50ml酒精分二次泡洗后送厂家回收，滤液与洗液合并后减压浓缩回收90%酒精，冷却至-5-0度，搅拌结晶2-3小时，过滤，滤饼用5ml冷酒精漂洗，烘干得甲基泼尼松精品75g，HPLC含量99.5%，本步重量总收率75%，滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中。
[1]CN201710766072.0一种甲基泼尼松的制备方法
[2] CN201610952306.6甲基泼尼松的制备方法
[3] 口腔临床药物手