52-01-7 / 螺内酯的应用及作用机制

【概述】

螺内酯（Spironolactone，Sp）化学名为7α-乙酰硫基-17一羟基-3-氧-17α一孕甾-4-烯-2l-羧酸-γ-内酯，在市场上的通用名有：阿尔达克通、安体舒畅、螺旋内酯固醇以及螺旋内酯甾酮等。具有类似于天然肾上腺皮质激素醛固酮的结构，是一种特效醛固酮拮抗剂，具有低效利尿作用，临床口服用于辅助治疗水肿、高血压、心力衰竭等，疗效显著，预后效果良好。螺内酯具有很好的抗雄激素作用，在治疗因雄激素水平提高引起的痤疮、脂溢性皮炎、皮脂溢出症、妇女多毛症以及男性脱发等方面得到了广泛应用，其与阿奇霉素、维A酸或替硝挫、盐酸克林霉素组方研制的复方微乳膏经临床应用证实治疗寻常型痤疮疗效确切，主要是通过抑制皮脂腺生长和分泌而发挥作用，且应用于皮肤无明显急性毒性作用。

【理化性质】

本品为白色或类白色粉末，有轻微硫醇臭。分子量为416.57，熔点 203～209℃。极易溶于氯仿，易溶于苯和乙酸乙酯，溶解于醇类溶剂，在水中不溶。

【制备方法】

1.甾环的17-酮基与乙炔通过加成反应而得到乙炔基醇，随后经过羧化和氢化还原炔键的反应，便可生成五元螺环。而如果是通过去氢表雄酮和乙炔钾反应得17-乙炔基去氢表雄醇，后经格氏反应、二氧化碳羧化、还原、内酯化等一系列反应得到五元螺环后，最后在通过氧化、脱氢、加成等反应，即可制得螺内酯，此法的螺内酯收率一般为18．5％左右。

2.通过利用Corey环氧化试剂氧化甾环的17-酮基环，然后加入丙二酸酯进行反应，可形成五元螺环。如果利用雄烯二酮和原甲酸三乙酯反应得3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，由碘化三甲基锍环氧化得17β，20β-环氧-3-乙氧基-17α-孕甾-3，5-二烯后与丙二酸二乙酯成内酯环，随后再经过脱氢、水解、与硫代乙酸加成后脱羧等反应，螺内酯便成功合成了。传统的螺内酯化学合成工艺路线过程繁琐，且反应过多,急需改进。

3.螺内酯的合成工艺改进方法：

（1）3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮（2） 雄烯二酮(2.9g，10mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中加入催化量硅胶吸附的对甲苯磺酸。搅拌下滴加新蒸原甲酸三乙酯(3g，20mmol)。滴毕于室温继续搅拌反应2h。过滤，滤液中加入几滴三乙胺后减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇重结晶，得白色晶体2(2.9g，92.6％)。

（2）17β，20β-环氧-3-乙氧基-17α-孕甾-3，5-二烯（3） 碘化三甲基锍(6.1g，30mmol)、乙腈(40ml)、水(0.1ml)和氢氧化钾(8g，0.12mol)于60℃搅拌反应5min。滴加2(6.3g，20mmol)的乙腈(20ml)溶液后同温继续反应2h。冷却，过滤，滤渣用乙腈洗涤。滤液及洗液合并后回收溶剂，剩余物用水稀释后静置析晶，过滤，滤饼用少量水洗，得类白色固体3(6.5g，98.8％)。

（3）17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸γ-内酯(4) 新鲜制备的甲醇钠(26.2g，0.66mol)甲醇(500ml)溶液中0℃滴加新蒸丙二酸二甲酯(76ml，0.65mol)甲醇(70ml)溶液。滴毕加热回流反应30min。反应毕冷至室温，滴加3(39.4g，0.12mol)的甲醇(80ml)溶液，同温搅拌反应3h后加热回流反应10h。冷至室温，加入冰醋酸(37ml)后减压蒸除甲醇，加入水(300ml)，过滤，滤饼干燥后与DMF(114ml)、H2O(6ml)和溴化锂(24g，0.56mol)混合，回流反应3.5h。加入饱和氯化钠溶液(200ml)，过滤，滤液用二氯甲烷(200ml×4)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液蒸干，得类白色晶体4(41g，92％)。

（4）17β-羟基-17α-孕甾-4,6-二烯-3-酮-21-羧酸-γ-内酯(5) 4(3.7g，10mmol)溶于DMF(30ml)和H2O(0.3ml)，氩气保护下冷至0℃。分批加入NBS(2g，11.2mmol)，加毕于0℃继续搅拌反应1h。加入Li2CO3(1.8g，24mmol)和LiBr(0.9g，10mmol)后加热至100℃反应2.5h。反应毕冷至室温，加入冰水(100ml)和乙酸(5ml)，用二氯甲烷(50ml×4)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用甲醇和水重结晶，得白色晶体5(3.2g，94％)。

（5）螺内酯(1) 5(28g，82mmol)的THF(300ml)溶液中加入新蒸硫代乙酸(18.7g，0.25mol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(5.5g，0.25mol)。室温搅拌反应1h，加入乙酸乙酯(50ml)后再缓慢加入饱和碳酸钠溶液(100ml)。用乙酸乙酯(50ml×4)萃取，有机层合并后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余的亮棕色晶体用甲醇重结晶，得到白色晶体1(24.5g，72％)。

图1为方法3合成螺内酯的合成路线

【应用及作用机制】

1.螺内酯治疗难治性高血压的作用机制

（1）对抗高血压患者体内醛固酮逃逸 “醛固酮逃逸”是指使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗一段时间后，一部分患者血浆醛固酮水平有所升高的现象。ACEI和ARB出现醛固酮逃逸的时间和程度有所不同，ＡＲＢ较ＡＣＥＩ出现醛固酮逃逸的时间要长，程度要轻． 螺内酯的化学结构类似醛固酮，在 C17上有一个内酯环取代了醛固酮结构上的酮醇链，可与醛固酮竞争结合醛固酮受体，阻断醛固酮的作用，是逆转醛固酮逃逸的理想药物。

（2）改善胰岛素抵抗（IR） 高醛固酮水平与原发性高血压患者胰岛素抵抗是有关的，另有研究显示醛固酮水平甚至可以独立预测健康人群发生胰岛素抵抗的风险。醛固酮、IR与高血压的关系是：醛固酮本身即可引起血压升高，同时可导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又会进一步引起血压升高。 醛固酮逃逸与高血压控制不佳及血管、靶器官损害密切相关。螺内酯作为醛固酮受体拮抗剂，可通过抑制炎性细胞因子和金属蛋白酶，减少超氧自由基的生成等来改善IR，提高胰岛素敏感性，同时使降压幅度增大。

（3）改善血管内皮细胞功能 醛固酮受体拮抗剂———螺内酯可通过盐皮质激素受体水平调控生长因子活性，显著降低高血压患者体内的内皮素、一氧化氮、血栓素A2和前列环素2水平，减少胶原合成与沉积和纤维细胞的增殖，来改善血管内皮细胞的功能，减少血管重构，增加血管的顺应性，从而起到降压作用。 （4）减弱血管对去甲肾上腺素的加压反应 醛固酮可使循环中儿茶酚胺的浓度升高，而增强去甲肾上腺素的缩血管作用；还能使压力感受器功能受损，导致压力感受器功能障碍，导致血压升高，螺内酯能拮抗醛固酮受体，使醛固酮生成减少。

2.螺内酯治疗痤疮的机制 螺内酯可选择性地破坏睾丸及肾上腺的微粒体细胞色素P450，从而导致雄激素酶活性下降，当投予大剂量时，可使动物的类固醇产生减少。在人类，螺内酯的治疗剂量对雄激素血清浓度可产生不同的作用。螺内酯也是一种周围性抗雄激素药物，在靶器官水平上竞争性阻滞二氢睾酮的细胞溶质受体。

【应用】　

到目前为止，已经发现螺内酯存在两种非溶剂化晶型（I晶型和II晶型）和五种溶剂化合物（甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯和苯），其中应用于临床治疗的主要是II晶型。螺内酯作为醛固酮的竞争性抑制剂，主要作用于集合管及远曲小管，阻断了Na+-K+和Na+-H+的交换，导致Na+、Cl-和水排泄增多而K+、Mg2+和H+排泄减少，但对于Ca2+和P3—的作用不确定。因为螺内酯仅仅作用于远曲小管和集合管，对肾小管其它各段无作用，故其利尿作用很弱。该药物主要与其余利尿药物配合使用，用于治疗充血性水肿、肝硬化腹水、肾性水肿等水肿性疾病。本身可以诊断和治疗原发性醛固酮增多症，以及作为辅助药物治疗高血压，还可以与噻嗪类利尿剂配合使用增强利尿效应和预防低钾血症。

【主要参考资料】

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[5]伍丽娜.螺内酯的合成工艺改进[J].中国石油和化工标准与质量,2012,32(06):33.

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