51814-19-8/N-CBZ-4–氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯的制备及其应用

背景及概述^[1]

N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯是一种化学中间体，可用于制备扎布沙星中间体。

制备^[1]

1、4-1所示的化合物的制备

15～20℃将320ml无水乙醇加入到1500ml反应瓶中，依次加入72g甘氨 酸乙酯盐酸盐、59g三乙胺，搅拌20～30分钟；降温至0～5℃，加入54g丙烯酸乙酯，加完升温至20～25℃，反应24小时，TLC(即薄层色谱)显示反应完毕，加入59g三乙胺，降温至0～5℃，滴加88g氯甲酸苄酯，滴加完毕升温至20～25℃，搅拌2小时，TLC(即薄层色谱)显示反应完毕，抽滤，将滤液于40～50℃减压蒸干乙醇，蒸干后得固油混合物，混合物加入甲苯70ml×2，60～65℃减压浓缩，即得式4-1所示的化合物，反应式如下：

HPLC：84％；C17H23NO6，理论值：C，60.52；H，6.87；N，4.15

实测：C，60.58；H，6.91；N，4.12

2、式3所示的化合物（N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯）的制备

5～10℃将780ml甲苯加入到3000ml反应瓶中，加入36.2g甲醇钠，加完 搅拌5分钟，降温至-5～0℃，滴加式4-1所示的化合物的480ml甲苯溶液，滴完升温至20～25℃搅拌2-3小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕加入，加水 400ml，20～25℃滴加浓盐酸，调pH3-4，搅拌30分钟，复测pH在3～4；分液得有机层，60～65℃减压浓缩，浓缩干后加入无水乙醇l60～65℃带甲苯，带两次，每次120ml，蒸干后得油状物即N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯，反应式如下：

HPLC：66％。C15H17NO5：理论值：C，61.85；H，5.88；N，4.81，实测：C，61.92；H，5.92；N，4.79

应用 ^[1]

N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯可用于制备扎布沙星中间体。扎布沙星，其英文名为Zabofloxacin，属于喹诺酮类化合物，喹诺酮类药物是一类广谱抗生素。因其具有抗菌谱广、抗菌活性强、与其他抗菌药物无交叉耐药性和毒副作用小等特点，被广泛应用于临床治疗。该扎布沙星中间体的分子式为C24H28N2O8S，结构式如式1所示，步骤如下：

1、式2所示的化合物的制备

将N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯溶于640ml无水乙醇，澄清后加入68.2g碳酸钠及 41.2g37％甲醛溶液，升温至25～30℃搅拌3小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕；加入42.4g甲氧胺盐酸盐，加完25～30℃搅拌2小时，TLC(薄层色谱) 显示反应完毕。抽滤，向滤饼加入110ml二氯甲烷，搅拌提取20分钟，抽滤，30～40度 将滤液浓缩。蒸干后向其加入110ml二氯甲烷，40～45℃浓缩至干；蒸干后 加入410ml二氯甲烷与144ml水，20～25℃搅拌5分钟，静置0.5小时，分层 收集有机层；二氯甲烷层用水洗涤两次，每次144ml水，每次20～25℃搅拌 5分钟，静置0.5小时，分液收集有机层，向其加入200g元明粉干燥，20～25 ℃搅拌5～6小时；抽滤，滤液于35～40℃减压蒸干得式2所示的化合物。HPLC：72％。C17H22N2O6：理论值：C，58.28；H，6.33；N，8.00，实测：C，58.18；H，6.38；N，8.10；

2、式1所示的化合物的制备

20℃将式2所示的化合物溶于450ml二氯甲烷，再加入69.4g三乙胺， 搅拌降温至0℃，滴加88.9g对甲苯磺酰氯，滴完反应液升温至20～25℃，搅 拌1小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕，加水430g，搅拌10分钟，分液收 集有机层，35～40℃减压浓缩；浓缩干后加乙醇150ml，50～55℃减压浓缩，蒸干后加入220ml无水乙醇， 缓慢降温至0～5℃搅拌12小时以上，抽滤，滤饼加入250ml无水乙醇，浸洗 抽滤，滤饼40～45℃真空干燥10～12小时，得134.7g类白色固体即式1所示的化合物。HPLC：98％，总收率：54％。C24H28N2O8S：理论值：C，57.13；H，5.59；N，5.55；S，6.36；实测：C，57.20；H，5.54；N，5.61；S，6.34 ；MS：505.2(M⁺)。

主要参考资料

[1] CN201410184852.0 一种扎布沙星中间体及其合成方法