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51387-90-7/N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷的制备

背景[1]

N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷又叫1-甲基-2-胺乙基吡咯烷,是一种用途很广的医药中间体,氮上的氢被取代后可制成一系列新药,这类药大多是5-HT受体,可以治疗失眠、头痛、抑郁和精神分裂等。

制备[1]

N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷的制备

步骤一、

(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸甲酯的制备

1L三口烧瓶接机械搅拌,冷凝管(顶部接恒压滴液漏斗),温度计。将1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),即(79.2g,0.8mol)加入烧瓶,加热使烧瓶内温度上升到80℃,将硫酸二甲酯(126g,1.0mol)滴入烧瓶内,控制加热使反应温度不高于90℃,加毕,保温80~90℃反应2.5h,得到溶液。

撤去加热装置,将上述溶液用冰水冷却,使釜内温度降到-10~10℃,使用恒压液漏斗滴加金属钠(23.0g1.0mol)与甲醇(500ml)反应制成的甲醇钠溶液,加毕控温在-10~10℃,反应1.5小时。

控制反应釜内温度在10~20℃,向釜内滴加腈基乙酸甲酯(118.8g,1.2mol),滴加完毕,控温在10~20℃反应4h,冷却到常温后加入100ml的水,然后在冰箱中急冷,过滤,用50ml×2的水淋洗滤饼,得到白色固体粗品,可直接用于下一步反应,用甲醇重结晶得针状晶体124g,收率86.1%,Mp:112~113℃(文献值109~110℃)。

步骤二、(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈的制备

500ml三口烧瓶装上磁力搅拌器,温度计,冷凝管,加入水(300ml)、对甲苯磺酸(52g,0.3mol)、(1-甲基-吡咯烷基)-2-亚基-腈基乙酸甲酯(108g,0.6mol)和NMP(15g,0.15mol),加热回流,反应时间为48h,反应结束,冷却到50℃,滴加5%的氢氧化钠溶液到反应液中性,50℃下搅拌0.5h,冷到室温用150ml×3的二氯甲烷萃取,用100ml饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸镁干燥,在旋转蒸发仪上脱去二氯甲烷得到粗品86g,此粗品为(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。色谱分析(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈含量约为67%,NMP含量约31%,收率为78.7%。

步骤三、N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷的制备

将制得的粗品(86g,(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈含量67%)加入高压釜内(500ml),加入5g催化剂雷诺镍,先通入氨气转换釜内空气,并令釜内压力升到0.2MPa(按理想气体算得摩尔量为(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈量的10~15%),然后通氢气使釜内压力在1~2MPa之间,升温至60℃,反应吸氢加快,不断补充氢气至反应不再吸氢为止,反应时间约为3h。反应结束后,过滤除去催化剂,滤液直接进行减压精馏,收集(61~62℃/18mmHg)57.0g,色谱分析含量高于97%,收率为91.4%。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权] CN200410099212.6 1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法