51149-08-7 / 3，6-二氯哒嗪-4-羧酸的制备

背景及概述^[1]

3，6-二氯哒嗪-4-羧酸是一种医药中间体，可由柠康酸酐作为原料，先制备4-甲基哒嗪-3，6-二醇，然后氯代得到3，6-二氯-4-甲基哒嗪，最后一步将甲基氧化得到3，6-二氯哒嗪-4-羧酸。

制备^[1]

第1步、4-甲基哒嗪-3，6-二醇的制备

将柠康酸酐（4g，35.7mmol）添加到硫酸肼（4.64g，35.7mmol）的水（12mL）悬浮液中，回流下搅拌6小时，将混合物冷却至0℃，收集固体用冰水洗涤，在真空下干燥，得白色固体4-甲基哒嗪-3，6-二醇，产率4.05g，32.1mmol，90％。mp255-257℃。¹HNMR（200MHz，DMSO）δ1.99（s，3H），6.84（s，1H）。

第2步、3，6-二氯-4-甲基哒嗪的制备

将三氯氧化磷（14mL）加入到4-甲基哒嗪-3，6-二醇（4.31g，34.2mmol）中，并将混合物缓慢加热回流2小时，减压除去挥发物，并将残余物倾倒在水和碎冰的混合物上。收集固体并在真空下干燥，得紫罗兰色晶体化合物3，6-二氯-4-甲基哒嗪，产量4.5g，27.6mmol，80％。mp82-84℃（86℃点燃）。¹HNMR（200MHz，DMSO）δ2.36（s，3H），8.03（s，1H）。

第三步、3，6-二氯哒嗪-4-羧酸的制备

向3，6-二氯-4-甲基哒嗪（4.5g，27.61mmol）的CH₃CN（90mL）悬浮液中加入2M氢氧化钾溶液（4.65g，82.8mmol），在30分钟内将高锰酸钾（8.73g，55.2mmol）分批加入到混合物中，室温下继续搅拌6小时，真空除去挥发物，将该混合物用水稀释并用3MHCl酸化至pH1，用EtOAc（3×50mL）萃取水相，收有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，减压蒸发溶剂，得白色固体化合物3，6-二氯哒嗪-4-羧酸，产率4.12g，21.4mmol，79％。mp130-133℃。¹HNMR（200MHz，DMSO）δ8.32（s，1H）。

参考文献

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 57(6), 2807-2812; 2014