508-02-1/具有HIV蛋白酶抑制作用的齐墩果酸衍生物

齐墩果酸是广泛存在于各种植物中的一种五环三萜类天然产物，尤其是油橄榄（Olea europaea L.; Oleaceae），橄榄果皮中可以达到较高浓度。因其具有多种生物活性，包括抗炎，抗糖尿病，抗氧化，心脏保护，抗菌和抗寄生虫活性等，这种五环三萜及其衍生物引起了药物化学家们极大的兴趣。

通过在C-28位的羧基上耦合一个或两个氨基酸和C-3的羟基上耦合羧酸设计合成了120个齐墩果酸衍生物，其结构如下图所示：

利用来自大肠杆菌的重组蛋白酶和PRET法测试了化合物对HIV-1蛋白酶的抑制活性。实验结果表明，当C-3羟基被邻苯二甲酰氧基取代时，衍生物可以表现出低于5μM的抑制活性。其中C-28羧基耦合两个氨基酸6AHA-VAL的化合物11g表现出最好的抑制作用，其IC50为0.59±0.01μM。化合物11g与HIV-1蛋白酶相互作用二维示意图如下所示：

实验结果表明部分邻苯二甲酰基取代的齐墩果酸衍生物（其结构、分子对接以及取代基变化引起的活性增益如下图所示）具有较好的HIV-1蛋白酶抑制活性，作为抗HIV先导物值得进一步研究。

相关研究发表于J. Nat. Prod.，题为“Oleanolic Acid Derivatives as Potential Inhibitors of HIV-1 Protease”。