5053-08-7 / 盐酸芬司比利的作用与用途

背景及概述^[1]

芬司匹利(芬司比利)是一种用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘及慢性呼吸功能不全的药物，其疗效确切、毒副作用小。目前，芬司匹利(芬司比利)的合成方法主要有以下两种：1、以1‑苯乙基‑4‑哌啶酮为起始原料通过Reformatsky反应生成1‑（2‑苯乙基）‑4‑羟基‑4‑乙酸乙酯哌啶，然后Curtius重排后得到产物芬司匹利(芬司比利)，这种方法由于要进行Reformatsky反应，故需无水条件，反应条件要求苛刻，同时要活化锌粉，操作比较繁琐，在进行Curtius反应时要生成叠氮化物，操作比较危险；2、以4‑哌啶酮为起始原料，生成4‑羟基‑4‑（1‑硝基）甲基哌啶，然后加氢还原硝基成氨基，然后和光气反应制得芬司匹利(芬司比利)，这种方法还原时要通氢加压反应，氢气环境容易引起爆炸，生产过程危险性高，而且其后用到的光气是一种剧毒化学气体，在生产上使用不便，容易造成环境污染。。

作用与用途^[2]

盐酸芬司比利对抗5-羟色胺，扩张支气管平滑肌，其作用强度介于异丙肾上腺素和茶碱之间，此外还能降低肺部空气运动的阻力，实验证明，本品有扩张支气管平滑肌、镇咳、解热镇痛作用。适用于慢性支气管炎、支气管哮喘和慢性呼吸功能不全等。

用量与用法^[2]

口服：每次50～100mg，每日3次。

不良反应与注意事项^[2-3]

可出现头晕、失眠等。欧盟药品管理局（EMA）近日宣布，由于存在心律问题的潜在风险，将在欧盟范围内暂停芬司匹利(芬司比利)类药物的使用。该决定基于最近的非临床研究（hERGchannelbindingandinvitroanimalmodelstudies），结果显示芬司匹利(芬司比利)有可能延长患者的QT间期。芬司匹利(芬司比利)已被批准用于儿童和成人以缓解肺部疾病引起的咳嗽。EMA下辖的药物警戒风险评估委员会（PRAC）经审查后认为，该药物有可能会延长患者的QT间期，并诱发危及生命的室性心律失常（尖端扭转型室性心动过速），进而导致心源性猝死。此前，不断有服用芬司匹利(芬司比利)的患者报告出现了心律问题。为探索二者之间的可能联系，研究者率先开展了动物实验，结果表明芬司匹利(芬司比利)存在延长人类QT间期的可能，并最终促使欧盟做出暂停患者使用这类药物的决定。

剂型^[2]

片剂：50mg。

制备^[1，4]

方法1：一种芬司匹利(芬司比利)的制备方法，包括以下步骤：

①制备鎓盐(CH₃)₃S⁺CH₃SO₄^‑：将0.2mol硫酸二甲酯和80ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三口瓶搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入0.2mol二甲硫醚，滴加速度为60滴每分钟，滴加温度为25℃；滴加完毕后，搅拌反应7h，反应温度为30℃；反应结束后进行过滤，再用10ml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎓盐(CH₃)₃S⁺CH₃SO₄^‑0.138mol，收率68.9%；

②1‑苯乙基‑4‑哌啶环氧乙烷：将0.138mol1‑苯乙基‑4‑哌啶酮和40.6ml二氯甲烷加入装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三口瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的0.138mol鎓盐(CH₃)₃S⁺CH₃SO₄^‑作为氧化剂和50ml质量分数50%氢氧化钾溶液，升温至70℃，保温反应24h后，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温，加入300ml水分离有机层，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到1‑苯乙基‑4‑哌啶环氧乙烷0.118mol，收率85.8%；

③制备芬司匹利(芬司比利)：将0.118mol氨基甲酸乙酯和160gN‑甲基吡咯烷酮加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合，冷却至0℃，分三次加入213.6g叔丁醇钾，室温搅拌1小时形成氨基甲酸乙酯溶液，待用；用40mlN‑甲基吡咯烷酮将步骤②制备的0.118mol1‑苯乙基‑4‑哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸乙酯溶液中，升温至130℃，保温反应15h；反应结束后冷却至室温，加入300ml饱和氯化铵溶液，用400ml/次的二氯甲烷萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，用硫酸钠干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利(芬司比利)25.8g，收率84%。芬司匹利(芬司比利)进一步成盐即得盐酸芬司匹利(芬司比利)(盐酸芬司比利)。

方法2：合成芬司匹利(芬司比利)及其氢卤酸盐的方法：

步骤1：1-苯乙基-4-羟基-4-硝基亚甲基哌啶的制备

取1-（2-苯乙基）-4-哌啶酮203g溶于2000ml乙醇钠的乙醇溶液中，滴加61g硝基甲烷，滴毕，在0~10℃下反应10h，加入10%的盐酸溶液调节pH至6~7，过滤得到白色针晶241g（收率91.3%）。

步骤2：1-苯乙基-4-（2-乙氧羰氧基）-4-硝基亚甲基-哌啶盐酸盐的制备

取264g1-苯乙基-4-羟基-4-硝基亚甲基哌啶溶于2000ml四氢呋喃中，加入109g氯甲酸乙酯，60℃下回流反应6h，冷却反应液至0~10℃，过滤得到白色结晶331g，为1-苯乙基-4-（2-乙氧羰氧基）-4-硝基亚甲基-哌啶盐酸盐（收率88.7%）。

步骤3：盐酸芬司匹利(芬司比利)(盐酸芬司比利)的制备

将186g步骤2产物溶于2800ml乙醇中，加入10g10%的Pd/C，通入氢气，压力控制在1.0MPa左右，常温反应3h，过滤，浓缩滤液，残余加入1500ml95%的乙醇溶解后，在0~10℃搅拌3h，析出白色晶体，过滤，70℃下真空干燥6h，得到白色结晶138g，为盐酸芬司匹利(芬司比利)(盐酸芬司比利)（收率92.9%，HPLC：99.9%）。

主要参考资料

[1] CN201210365454.X一种芬司匹利(芬司比利)的制备方法

[2] 最新全科医师用药手册

[3] 欧盟药品管理局宣布暂停芬司匹利(芬司比利)类药物的使用

[4] CN201210274677.5一种芬司匹利(芬司比利)及其氢卤酸盐的制备方法