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5053-08-7 / 盐酸芬司比利的作用与用途

背景及概述[1]

芬司匹利(芬司比利)是一种用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘及慢性呼吸功能不全的药物,其疗效确切、毒副作用小。目前,芬司匹利(芬司比利)的合成方法主要有以下两种:1、以1‑苯乙基‑4‑哌啶酮为起始原料通过Reformatsky反应生成1‑(2‑苯乙基)‑4‑羟基‑4‑乙酸乙酯哌啶,然后Curtius重排后得到产物芬司匹利(芬司比利),这种方法由于要进行Reformatsky反应,故需无水条件,反应条件要求苛刻,同时要活化锌粉,操作比较繁琐,在进行Curtius反应时要生成叠氮化物,操作比较危险;2、以4‑哌啶酮为起始原料,生成4‑羟基‑4‑(1‑硝基)甲基哌啶,然后加氢还原硝基成氨基,然后和光气反应制得芬司匹利(芬司比利),这种方法还原时要通氢加压反应,氢气环境容易引起爆炸,生产过程危险性高,而且其后用到的光气是一种剧毒化学气体,在生产上使用不便,容易造成环境污染。。

作用与用途[2]

盐酸芬司比利对抗5-羟色胺,扩张支气管平滑肌,其作用强度介于异丙肾上腺素和茶碱之间,此外还能降低肺部空气运动的阻力,实验证明,本品有扩张支气管平滑肌、镇咳、解热镇痛作用。适用于慢性支气管炎、支气管哮喘和慢性呼吸功能不全等。

用量与用法[2]

口服:每次50~100mg,每日3次。

不良反应与注意事项[2-3]

可出现头晕、失眠等。欧盟药品管理局(EMA)近日宣布,由于存在心律问题的潜在风险,将在欧盟范围内暂停芬司匹利(芬司比利)类药物的使用。该决定基于最近的非临床研究(hERGchannelbindingandinvitroanimalmodelstudies),结果显示芬司匹利(芬司比利)有可能延长患者的QT间期。芬司匹利(芬司比利)已被批准用于儿童和成人以缓解肺部疾病引起的咳嗽。EMA下辖的药物警戒风险评估委员会(PRAC)经审查后认为,该药物有可能会延长患者的QT间期,并诱发危及生命的室性心律失常(尖端扭转型室性心动过速),进而导致心源性猝死。此前,不断有服用芬司匹利(芬司比利)的患者报告出现了心律问题。为探索二者之间的可能联系,研究者率先开展了动物实验,结果表明芬司匹利(芬司比利)存在延长人类QT间期的可能,并最终促使欧盟做出暂停患者使用这类药物的决定。

剂型[2]

片剂:50mg。

制备[1,4]

方法1:一种芬司匹利(芬司比利)的制备方法,包括以下步骤:

①制备鎓盐(CH3)3S+CH3SO4:将0.2mol硫酸二甲酯和80ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管,恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三口瓶搅拌溶解,得到溶液,向溶液中滴加入0.2mol二甲硫醚,滴加速度为60滴每分钟,滴加温度为25℃;滴加完毕后,搅拌反应7h,反应温度为30℃;反应结束后进行过滤,再用10ml/次的丙酮洗涤三次后,进行真空干燥,得到鎓盐(CH3)3S+CH3SO40.138mol,收率68.9%;

②1‑苯乙基‑4‑哌啶环氧乙烷:将0.138mol1‑苯乙基‑4‑哌啶酮和40.6ml二氯甲烷加入装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三口瓶中搅拌溶解,再加入步骤①制得的0.138mol鎓盐(CH3)3S+CH3SO4作为氧化剂和50ml质量分数50%氢氧化钾溶液,升温至70℃,保温反应24h后,TLC检测完全反应后停止反应,冷却至室温,加入300ml水分离有机层,有机层依次用水和饱和食盐水洗涤,洗涤后用硫酸钠干燥,减压浓缩至尽,然后浓缩液用硅胶柱分离纯化,得到1‑苯乙基‑4‑哌啶环氧乙烷0.118mol,收率85.8%;

③制备芬司匹利(芬司比利):将0.118mol氨基甲酸乙酯和160gN‑甲基吡咯烷酮加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合,冷却至0℃,分三次加入213.6g叔丁醇钾,室温搅拌1小时形成氨基甲酸乙酯溶液,待用;用40mlN‑甲基吡咯烷酮将步骤②制备的0.118mol1‑苯乙基‑4‑哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸乙酯溶液中,升温至130℃,保温反应15h;反应结束后冷却至室温,加入300ml饱和氯化铵溶液,用400ml/次的二氯甲烷萃取三次;将萃取后的有机层进行合并,用硫酸钠干燥,再浓缩至尽,浓缩液过柱纯化,得到芬司匹利(芬司比利)25.8g,收率84%。芬司匹利(芬司比利)进一步成盐即得盐酸芬司匹利(芬司比利)(盐酸芬司比利)。

方法2:合成芬司匹利(芬司比利)及其氢卤酸盐的方法:

步骤1:1-苯乙基-4-羟基-4-硝基亚甲基哌啶的制备

取1-(2-苯乙基)-4-哌啶酮203g溶于2000ml乙醇钠的乙醇溶液中,滴加61g硝基甲烷,滴毕,在0~10℃下反应10h,加入10%的盐酸溶液调节pH至6~7,过滤得到白色针晶241g(收率91.3%)。

步骤2:1-苯乙基-4-(2-乙氧羰氧基)-4-硝基亚甲基-哌啶盐酸盐的制备

取264g1-苯乙基-4-羟基-4-硝基亚甲基哌啶溶于2000ml四氢呋喃中,加入109g氯甲酸乙酯,60℃下回流反应6h,冷却反应液至0~10℃,过滤得到白色结晶331g,为1-苯乙基-4-(2-乙氧羰氧基)-4-硝基亚甲基-哌啶盐酸盐(收率88.7%)。

步骤3:盐酸芬司匹利(芬司比利)(盐酸芬司比利)的制备

将186g步骤2产物溶于2800ml乙醇中,加入10g10%的Pd/C,通入氢气,压力控制在1.0MPa左右,常温反应3h,过滤,浓缩滤液,残余加入1500ml95%的乙醇溶解后,在0~10℃搅拌3h,析出白色晶体,过滤,70℃下真空干燥6h,得到白色结晶138g,为盐酸芬司匹利(芬司比利)(盐酸芬司比利)(收率92.9%,HPLC:99.9%)。

主要参考资料

[1] CN201210365454.X一种芬司匹利(芬司比利)的制备方法

[2] 最新全科医师用药手册

[3] 欧盟药品管理局宣布暂停芬司匹利(芬司比利)类药物的使用

[4] CN201210274677.5一种芬司匹利(芬司比利)及其氢卤酸盐的制备方法