503468-95-9 / 8-(4-二苯并噻吩基)-2-(4-吗啉基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备

背景及概述^[1]

8-(4-二苯并噻吩基)-2-(4-吗啉基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮可作为医药合成中间体，可由2，4-二羟基苯甲酸甲酯为反应原料，与三氟甲酸酐、二苯并噻吩-4-硼酸反应制备而得。

制备^[1]

1）2-羟基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯

将三氟甲磺酸酐（1.31mL，7.81mmol）滴加到2，4-二羟基苯甲酸甲酯（5.0g，29.8mmol）的DCM（30mL）中，加入吡啶（1.2mL，14.9mmol）和二甲基氨基吡啶（DMAP）（0.07g，0.58）的混合物，在0°C使混合物温热至室温，搅拌16小时，然后用HCl（1M；50mL）洗涤，干燥（Na₂SO₄）并真空浓缩，重结晶（EtOAc）得到2-羟基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯，为白色固体（4.10g，46％产率）。熔点：104-105℃。

2）2-氨基色烯-4-酮

氮气下向冷却至-78°C的二异丙胺（3.28mol当量）的THF（15mL）溶液中，加入2.5M正丁基锂（2.5M的己烷溶液，3.28mol当量），并在0°C将混合物搅拌30分钟，加入N-乙酰胺（1.7摩尔当量）的THF（20mL）溶液，在0°C下继续搅拌1h，然后加入羟基苯甲酸甲酯的THF（20mL）溶液，继续搅拌5小时。添加1M盐酸将混合物的pH调节至7，DCM萃取，合并DCM级分，干燥（Na₂SO₄）并真空浓缩，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物。

3）三氟甲磺酸2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-铬-8基酯

在0℃下，在N₂下，向2-氨基色烯-4-酮的DCM（5mL）溶液中加入三氟甲酸酐（3.0mol当量），在室温下搅拌72小时，然后真空浓缩，将残余物溶于甲醇（20mL）中，并搅拌5小时。加入等体积的水（20mL），并将混合物搅拌16h，然后真空浓缩。用NaHCO₃（饱和）将含水浓缩物的pH调节至8，并用DCM×3萃取。合并DCM萃取物，干燥（Na₂SO₄），并真空浓缩。用乙醚研磨，然后进行柱色谱纯化，得到所需产物三氟甲磺酸2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-铬-8基酯。

4）8-(4-二苯并噻吩基)-2-(4-吗啉基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮

向三氟甲磺酸2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-铬-8基酯（150mg，0.396mmol）的二恶烷（5mL）溶液中加入K₂CO₃（109mg，0792mmol），二苯并噻吩-4-硼酸（108mg，0.475mmol）和四（三苯基膦）钯（0）（23mg，0.020mmol）。将反应混合物加热至回流16小时，冷却，用DCM（15mL）稀释，并用水（10mL）洗涤，并将有机部分真空蒸发。色谱分离（10％MeOH/DCM），得到8-(4-二苯并噻吩基)-2-(4-吗啉基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，为灰白色固体（59mg，35％）。熔点219.5-221℃。

参考文献

[1] Hardcastle I R , Cockcroft X , Curtin N J , et al. Discovery of Potent Chromen-4-one Inhibitors of the DNA-Dependent Protein Kinase (DNA-PK) Using a Small-Molecule Library Approach[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 48(24):7829-7846.