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氢化可的松(Hydrocortisone，简称HC)也称皮质醇、可的索(Cortisol)，是一种重要的肾上腺糖皮质激素，其化学名称为11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，其药理作用是通过弥散作用于靶细胞,与其受体相结合,形成类固醇-受体复合物,激活的类固醇-受体复合物作为基因转录的激活因子,以二聚体的形式与DNA上的特异性顺序链结合,调控基因转录,增加mRNA的生成,并以此为模板合成相应的蛋白,这些蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理和药理效应; HC能影响糖代谢,具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗,也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病,并可用于严重感染和抗休克治疗等。 HC也是制备其他几种重要甾体药物的原料药。
氢化可的松熔点212-222℃,白色或几乎无色的结晶性粉末,无臭,初无味,随后有持续的苦味,遇光渐变质,可在无水乙醇中结晶,晶体呈纹状。在乙醇中溶解度为15.0mg/mL,丙酮中为9.3mg/mL,氯仿中为1.6mg/mL,乙醚中为0.35mg/mL,水中为0.28mg/mL,可溶于浓硫酸并呈绿色荧光。
表1为氢化可的松的基本性质
氢化可的松药理作用主要为：
（1）抗炎作用：氢化可的松通过降低机体毛细血管的通透性、稳定溶酶体膜的活性、防止白细胞在炎症部位的堆积等方式，来减轻和防止机体炎症的反应，从而达到缓解炎症的作用；
（2）免疫抑制作用：氢化可的松通过加速机体内淋巴细胞的凋亡、阻止单核巨噬细胞的形成等来防止或抑制细胞中介的免疫反应；
（3）抗病毒作用：细菌产生的细菌内毒素能损伤人体细胞，而氢化可的松能对抗其对机体的损害作用，发挥抗病毒的作用。氢化可的松的作用与地塞米松相类似，但其不良反应的程度要轻于后者，主要用于肾上腺皮质功能增生症的治疗，也可用于类风湿性关节炎、抗病毒、过敏性疾病，并可用于严重感染和抗休克治疗等。
1.化学合成法制HC
以4-甲氧基-2-甲基苯醌作起始原料,经20步合成了第一个全合成的非芳香类固醇dl-Δ9(11),16-双脱氢-20-去甲孕酮,后转化成甲基dl-3-酮-Δ4,9(11),16-三烯胆酸,甾体骨架中A、C和D环具有对应的活性位,三重不饱和醚可全加氢和氧化成甲基三酮别胆烷,然后用三价的铬酸对11位氧化,经一系列转化得HC。但向C11-氧代氢化茚满的C-17位引入HC侧链是很困难的。烯基溴化镁可在C-11β位具有高的立体选择性。
2.半合成法制HC
甾体药物半合成法的起始原料都是甾醇的衍生物,如从薯芋科植物穿地龙、黄姜、黄独等植物根茎萃取的薯芋皂素;从丝竺属植物剑麻萃取的剑麻皂素等。薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后,即能获得理想的HC关键中间体——双烯醇酮醋酸酯。在此过程中,除将C3羟基转化为酮基,C5、C6双键位移至C4、C5位外,还需要引入三个特定的羟基。这些羟基的转化和引入,有的较易进行,如C3的羟基经氧化可直接得到酮基,与此同时还伴有△5双键的转位。C21位上有活性氢原子,可通过卤代之后,再转化为羟基;利用双键的存在,可经过氧化反应转化为C17羟基,并且由于X环的立体效应使C17羟基恰好为α-构型。在HC半合成路线中,关键一步是C-11β羟基的引入。由于在C-11位周围没有活性功能基团的影响,常规化学法很难氧化非活泼碳氢键,而生物催化法却能对它立体选择性氧化。有效的菌种是黑根霉和犁头霉。前者可专一性的在C-11位引入α-羟基,引入构型恰恰相反,故还需将其氧化为酮得醋酸可的松,再用钾硼氢对其进行不对称还原,得C-11位β-羟基物,即HC;犁头霉却能在化合物S的C-11位上直接引入β-羟基,后者就缩短了合成HC的工艺路线。
这两种合成方法都是以薯芋皂素为起始原料,经双烯醇酮酸酯环氧化后,再经Oppenauer氧化得环氧黄体酮。区别是在由环氧黄体酮出发后的不同合成路径。梨头霉法是由环氧黄体酮先上溴开环、氢解除溴上碘置换得醋酸化合物,再经梨头霉氧化直接引入C11位上β-OH得HC。黑根霉法是先在C11位上引入-OH后,经用铬酐铬酸氧化C11位α-OH为酮基,再上溴开环,用Raney镍氢消除溴,上碘置换得醋酸可的松,而后以缩氨脲保护C11、C20位上的酮基,用钾硼氢还原C11位上酮基使成为β-OH,脱去C11、C20位上的保护基和水解C21位上的乙酰基后得到HC。
梨头霉能在去氧氢化可的松(R5)C11位直接引入β-OH,缩短了合成HC的工艺路线。生物转化法大大简化了HC的合成路径,成本也大幅度降低。为提高转化率和收率,研究人员做出了重大努力,取得了较大进展。
半合成方法中其它不同中间原料的主要合成途径见图1。上述五种合成方法中以D方法最为简洁,但新月弯孢霉的转化率不高。如果以乙酸化合物为底物经新月弯孢霉转化,虽可在C11-β位引入-OH得到HC,但同时会产生14α-OH副产物。如果改用17α-乙酸化合物为底物,其立体阻碍效应可抑制14α-OH副产物的产生,HC产率可提高到70%左右。
图1为氢化可的松及重要中间产物的合成方法
3.全生物合成HC
动物体内能合成三类重要的类固醇:糖皮质激素(如HC)、盐皮质激素和性激素。在动物肾上腺皮质内,由线粒体侧链分裂胆固醇,使之转化成孕烯醇酮,在内质网(sER)和线粒体中脱氢成黄体酮,再经过细胞色素P450酶的17α羟化、皮质脱氧、11β羟化三步酶促反应,最终在线粒体中转化为HC;也可用植物Δ7还原酶修饰麦角固醇主体利用简单碳源转化成孕烯醇酮(图2)。
图2为HC生物合成
(A)在肾上腺皮质中,(B)在重组酵母体系中。黑框表示在线粒体中反应,灰框表示在内质网细胞质表面反应①细胞色素P450侧链分裂酶;② P45017α羟化酶;③3β-羟基脱氢异构酶;④ P45021-羟化酶;⑤ P45011β-羟化酶;⑥Δ7还原酶
主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗,也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病,并可用于严重感染和抗休克治疗等。 HC也是制备其他几种重要甾体药物的原料药。
[1]肖立平. 氢化可的松的晶体形态及结晶工艺优化研究[D].天津大学,2017.
[2]徐旭. 压力对梨头霉合成氢化可的松的影响[D].天津科技大学,2005.
[3]贾春燕,陈建新,尹秋响,王静康.氢化可的松的合成研究进展[J].中国抗生素杂志,2007(09):525-530.
[4]陈建新. 氢化可的松结晶过程研究[D].天津大学,2005.