50-02-2/地塞米松用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病

【背景及概述】^[1][2]

甾体药物中糖皮质激素药物作为当今最重要也是最主要的一类抗炎药，备受关注，也是药物研究的重点之一，世界上各医药公司也不断地研制开发出一些新的糖皮质激素药物供于临床使用。目前，全世界已经上市了许多糖皮质激素药物，临床上主要作为抗炎、抗过敏、抗哮喘、抗牛皮癣及抗湿疹等方面用药。

地塞米松作为甾体激素药物的代表品种之一，属于孕甾烷类肾上腺皮质激素。肾上腺皮质激素分为糖皮质激素和盐皮质激素，是参与人体的糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢的重要激素，具有影响糖代谢、抗炎、抗过敏、抗毒素等作用，用于感染性和过敏性休克、严重的肾上腺皮质功能减退症、结缔组织病、严重的支气管哮喘等过敏性疾病，在临床上具有非常重要的地位。地塞米松属于糖皮质激素，自从上世纪四五十年代研制成功后，出于其抗炎作用强大，用量较少，水钠潴留和排钾作用轻微，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，所以广泛应用于临床，现在己经成为治疗脑水肿、休克、过敏性疾病、减少炎症等方面的一线用药，被誉为皮质激素之王。

地塞米松是目前临床应用较广，相对比较安全的甾体激素药物，同时它还陆续不断地衍发出多种新型的类似物，伴随着糖皮质激素蛋白受体研究进展成果，结合分子生物学手段体内作用机理的研究，已经进一步促进了用其生产出活性高副作用小的新型药物。地塞米松在原料药不断拓展的同时，片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型得到了开发，在临床上发挥了其影响糖代谢，抗炎、抗过敏、抗毒等多种作用机制。在当前国内医院中，用药普及率已近100％，而且是列入《国家基本医疗保险药品目录》的药品。

【药理作用】^[2]

地塞米松作为甾体激素药物的一种，属于孕甾烷类肾上腺皮质激素。肾上腺皮质激素分为糖皮质激素和盐皮质激素，是参与人体的糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢的重要激素，具有影响糖代谢、抗炎、抗过敏、抗毒素等作用，用于感染性和过敏性休克、严重的肾上腺皮质功能减退症、结缔组织病、严重的支气管哮喘等过敏性疾病，在临床上具有非常重要的地位。

【适应症^[3]

地塞米松主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病，严重的支气管哮喘，皮炎等过敏性疾病，溃疡性结肠炎，急性白血病，恶性淋巴瘤等。此外，本药还用于某些肾上腺皮质疾病的诊断——地塞米松抑制试验。

【规格】^[3]

片剂：0.75mg；粘贴片：0.3 mg

【用法用量】^[3]

片剂：口服，成人开始剂量为一次0.75—3.00mg（1—4片），一日2—4次。维持量约一日0.75mg（1片），视病情而定。

粘贴片：贴于患处。一次1片，一日总量不超过3片，连用不得超过1周。洗净手指后粘少许唾液粘起黄色面，将白色层贴于患处，并轻压10-15秒，使其粘牢，不须取出，直至全部溶化。

【不良反应】^{[ 3]}

mg较大剂量易引起糖尿病、消化道溃疡和类柯兴综合征症状，对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用较强。并发感染为主要的不良反应。

【药物相互作用】^[5]

1. 与巴比妥类、苯妥因、利福平同服，本品代谢促进作用减弱。

2. 与水杨酸类药合用，增加其毒性。

3. 可减弱抗凝血剂、口服降糖药作用，应调整剂量。

4. 与利尿剂（保钾利尿剂除外）合用可引起低血钾症，应注意用量。

【注意事项】^[5]

1. 结核病、急性细菌性或病毒性感染患者慎用，必要应用时，必须给予适当的抗感染治疗。

2. 长期服药后，停药前应逐渐减量。

3. 糖尿病、骨质疏松症、肝硬化、肾功能不良、甲状腺功能低下患者慎用

【禁忌】^[5]

1.对本品及肾上腺皮质激素类药物有过敏史患者禁用。

2. 高血压、血栓症、胃与十二指肠溃疡、精神病、电解质代谢异常、心肌梗死、内脏手术、青光眼等患者一般不宜使用。

3. 特殊情况下权衡利弊使用，但应注意病情恶化的可能。

【制备】^[4]

方法1：以9α-氟-11β，21-二羟基孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-11β，21-二乙酯为起始原料，经过16位烯格氏反应，得到9α-氟-16α- 甲基-11β，20，21-三羟基孕甾-1，4，17(20)-三烯-3-酮-11β，20，21-二乙酯，然后将17 (20)位烯氧化，得到9α-氟-16α-甲基-17，20-环氧-11β，20，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3- 酮-11β，20，21-二乙酯，最后水解得到地塞米松。

方法2：选择1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮为起始物，经过9，11位、16，17位和21位改造，可以得到地塞米松，具体过程如下：

(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到 中间体格氏物(1)；

(二)环氧反应：将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2)；

(三)上氟反应：将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟 物(3)；

(四)上碘反应：将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体 碘化物(4)；

(五)置换反应：将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到地 塞米松酯化物(5)；尤当加入醋酸盐时，得到醋酸地塞米松；

(六)水解反应：将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反 应得到地塞米松(6)。

【主要参考资料】

[1] 龚金梅, 肖红卫, 安庆, 等. 甾体类激素原料药地塞米松生产工艺与市场分析[J]. 云南科技管理, 2012, 25(6): 69-72.

[2] 祝翠红. 地塞米松合成新工艺的研究[D]. 天津大学, 2005.

[3] 醋酸地塞米松片说明书

[4] 王福军;周金萍;蒋基平;李健.地塞米松及其系列产品的制备方法. CN200710061255.9 ，申请日2007-09-29