50-02-2/地塞米松的故事

2020年6月16日，牛津大学宣布，他们一项随机、双盲的临床试验RECOVERY表明，每天使用6mg地塞米松（十倍子，1）可以将新冠肺炎患者的死亡率降低三分之一，似乎比吉利德瑞德西韦（维克吕里，2）的治疗效果更好。这样的金标准，无疑更增加了结果的可信度。除此之外，地塞米松（1）价格便宜，使用广泛，并且在临床上已经使用了60多年。

让我们来看看地塞米松（1）是如何被发现的，如何成为医疗实践中众多疾病的灵丹妙药，如何使新冠肺炎患者受益的，以及如何合成的。

地塞米松（1）是默克公司在1958年发现的一种类固醇激素，被用作抗炎类固醇[1]。1959年，默克公司推出地塞米松（1）并将其商品名命为“十倍子”。作为类固醇激素药物黄金时代竞争激烈的证据，先灵公司同时也合成了同样的化合物1。考虑到两家公司于2009年合并，优先权在今天看来就不那么重要了。

与身体的其他正常反应一样，炎症和免疫力都是为了保持或恢复健康。典型的炎症性疾病包括类风湿性关节炎和克罗恩病（一种炎症性肠病）。风湿性关节炎是一种慢性炎症性疾病，其特征是关节疼痛、肿胀和随后的关节破坏。梅奥诊所的Philip S. Hench和Edward C. Kendall发现了可的松，并将其从牛肾上腺皮质（连接到肾脏顶部的一个小器官）中分离出来。1948年，Hench给患有严重风湿性关节炎的二十九岁加德纳夫人注射可的松（3）三天后，这位长期卧床不起的病人奇迹般地康复了，她甚至去市中心疯狂购物了三个小时！这个事件开创了类固醇时代。

随着对可的松（3）功能的理解成倍增加，人们认识到，可的松本身是一种前药，在体内可还原为皮质醇（氢化可的松，4）。皮质醇（4）作为实际活性药物，对身体的炎症防御是至关重要的。艾迪生病是由于肾上腺皮质缺乏引起的，其特征为肾上腺功能衰竭和不能产生皮质醇，自然皮质醇（4）就成为治疗艾迪生病的首选药物。美国总统肯尼迪患有艾迪生病，并定期接受皮质醇（4）注射。

由于皮质激素可的松（3）和皮质醇（4）是从皮质中分离出来的，因此被命名为皮质类固醇。皮质类固醇主要有两类：糖皮质激素（好的）和盐皮质激素（坏的）。可的松（3）和皮质醇（4）是一种革命性的药物，但它们存在许多不良反应，其中最主要的是盐皮质激素活性，即保盐和保水活性，还有代谢副作用，如体重增加或血糖升高。起初，因为“大自然最了解什么是最好的”， 科学家们担心化合物的结构修饰会影响药效。1954年，施贵宝的Fried和Sabo通过制备具有不同药理学特征的半合成可的松衍生物，打破了这一观念。例如， 9α-氟氢化可的松（氟可的松，5）在缓解类风湿关节炎方面的作用比可的松（3）高十倍，尽管其盐皮质激素活性增加了300至800倍（副作用，导致类醛固酮盐和水的潴留）[3]。Fried和Sabo向世界表明，对天然皮质类固醇进行结构修饰可以获得不同甚至更好的药物，制药行业的化学家成为了真正的药物化学家：他们开始探索结构-活性关系。更令人振奋的是，几乎所有最优秀的有机化学家都加入了这场“战争”，其中许多人都是未来的诺贝尔奖获得者：例如R. B. Woodward, Robert Robinson, Derek Barton, Carl Djerassi等。

1954年，先灵公司从单纯棒状杆菌发酵液中的可的松（3）里分离出两种新型类固醇强的松（碳-11酮，商品名：米特奥滕，6）和微生物脱氢产生的活性代谢物泼尼松龙（碳-11β羟基，7）。这些类似物的糖皮质激素活性增强，而盐皮质激素活性降低。第一剂泼尼松龙（7）在1954年8月给了一位患有关节炎的妇女服用。泼尼松（6）在1955年3月上市，剂量为5毫克，用于治疗关节炎，泼尼松龙（7） 在随后不久也开始使用。先灵最初投资的10万美元在销售的第一年就赚了2000万美元—那可是200倍的利润。

前药泼尼松（6）和活性药物泼尼松龙（7）的活性都比皮质醇（氢化可的松，4）高约五倍，且不容易引起盐潴留。

当时，类固醇因为分子结构较大且有多个手性中心，药物化学家没有合理的设计指南可以参考遵循，合成之路艰难而漫长，合成化学的逐步改进使得研究有了突破性进展[4]。

如氟可的松（5）所示，尽管氟可的松（5）增加了盐皮质激素的副作用，但卤素，尤其是氟原子的引入产生了显著的药物活性。莱德勒实验室从一个服用可的松的男孩尿液样本中分离出了一种皮质类固醇（3）—在可的松分子C-16位引入羟基基团，显然是由CYP450酶代谢氧化所得。莱德勒将羟基和氟原子取代两种取代方式结合在氟氢可的松（5）结构上，于1958年合成曲安西龙（8）。新药曲安西龙（8）与泼尼松龙（7）一样有效，但几乎没有盐皮质激素活性，美中不足的是仍然容易引起恶心、头晕等其他不良影响。

为了延缓或阻止侧链皮质类固醇的代谢（碳-20位酮羰基易被还原而失去活性），Sarett领导的默克化学家合成了在相邻碳-16位置带有甲基的类似物，如地塞米松（1）。由于CYP450酶易氧化代谢甲基，因此碳-16-甲基并没有像他们最初预想的那样延缓新陈代谢。出人意料的是，地塞米松（1）不仅能像羟基基团一样抑制盐皮质激素活性，其抗炎活性比泼尼松（6）增强了6倍，药效比氢化可的松（4）强25倍[1]，且作用时间（36-54小时）比氢化可的松（4）的作用时间（8-12小时）延长了数倍。

随后不久，默克公司还合成了倍他米松（9），其在碳-16甲基位的非对映体具有相反的立体化学性质。倍他米松（9），一个真正意义上的地塞米松（1）孪生兄弟，在生物活性方面表现出几乎相同的行为.显然，碳-16甲基位立体化学对药性几乎没有任何影响。更有利的是，地塞米松（1）和倍他米松（9）实际上根本没有保留盐的活性，两种药物均未表现出曲安西龙（8）的副作用（恶心、头晕和其他不良影响）。

如今，地塞米松（1）可作为静脉，口服，鼻腔，眼部和局部乳膏剂型用于治疗从多发性骨髓瘤到牛皮癣的各种疾病。虽然糖皮质激素与骨质疏松、液体潴留和慢性治疗的高血糖有关，但更多的急性治疗是非常有效的，这也解释了类固醇治疗的广泛使用。不幸的是，长期服用皮质类固醇后，由于其严重的副作用，尤其是骨质疏松、免疫抑制、溃疡、肾上腺抑制和类固醇依赖性增强，使最初的使用“热情”受到影响。泼尼松（6）可以挽救生命，但会因为副作用付出惨重代价（最严重的是几个月内骨头会变弱），也正因此，现在对于炎症性疾病的治疗，糖皮质激素已经被非甾体抗炎药所取代。尽管如此，糖皮质激素仍然是目前治疗急慢性炎症性疾病最有效的药物。

与大多数皮质类固醇一样，地塞米松（1）的作用机制非常复杂，能作用于多个药物靶点，但其关键的抗炎特性是作为配体结合糖皮质激素受体调节剂（激动剂）的结果。如下图所示，地塞米松（1）与细胞膜上的糖皮质激素受体结合，地塞米松（1）-糖皮质激素受体复合物进入细胞核与核中脱氧核糖核酸分子相互作用，从而触发抗炎结果的信号通路。地塞米松（1）的多重药理学（源自与其他靶点的结合，其中主要是盐皮质激素受体的结合，这是盐皮质激素副作用（水和盐的潴留）发生的“罪魁祸首”。

地塞米松（1）自1959年上市以来，已成为最受欢迎的两种口服生物可利用的糖皮质激素之一（另一种是泼尼松（6））。地塞米松（1）在市场上已有六十余年的历史，在许多适应症上已经取得了一定程度的成功，像 “灵丹妙药”一样。例如，已发现其对风湿性疾病、多种皮肤疾病、严重过敏、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、臀部病、脑肿胀以及结核病（与抗生素合并使用）均有疗效。医生非常熟悉地塞米松（1）的药理特性，因此，对严重新冠肺炎患者超适应症使用地塞米松来减轻他们的肺炎症状。康复临床试验只是证实了医生在大流行高峰早期的推断，现在他们可以更有信心地使用地塞米松。

默克公司最初合成地塞米松（1）当年被认为是类固醇化学的一个重大成就，而在今天看来，地塞米松（1）的合成显得平淡无奇。以下是地塞米松的最新合成方式之一[5]：

11a-羟基-16-环氧孕酮（环氧化物10）在单纯棒状杆菌的酶提取物作用下1,2-脱氢，得到醌形式的二烯11。由10→11的高效微生物生物转化过程是很难通过化学方法一步完成的。在铬的催化作用下，环氧化物被还原成三烯12，再经甲磺酰化并同时消除后，得到四烯13。四烯13发生溴化反应生成溴化物14，该反应具有化学选择性，因为其他三个烯烃实际上为烯酮，因此未发生溴化反应。溴化物14在碱性条件下会使溴醇缩合，得到环氧化物15。化合物15与铜酸甲酯经共轭加成反应生成烯醇盐中间体，并在合适位点被氧气氧化后生成甲基化合物16。在中间体16上的环氧键被HF打开生成氟化物17。氟化物17上的甲酮部分被碘化，随后转化为醋酸酯18，最终水解产生地塞米松（1）。[5]

简言之，地塞米松（1）作为一种药物已经有了丰富多彩的“职业生涯”：最初作为抗炎药被发现，现已成为两种口服生物可利用皮质类固醇药物之一；作为麻醉剂和抗过敏药，用来缓解治疗化疗引起的恶心；也用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病。地塞米松（1）是目前降低新冠肺炎患者病死率的有效药物，继续挽救着人类的生命，履行着它的使命。