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【背景及概述】[1][2]
熊果苷(arbutin)，又名熊果甙、熊果素、熊果叶甙、熊果酚甙或杨梅甙，是一种源于杜鹃花科熊果属的多年生常绿小灌木植物-熊果的叶子细胞里的皮肤脱色成份。熊果苷能有效地抑制皮肤中的生物酪氨酸酶(Tyrosinase)活性，阻断黑色素的形成，通过自身与酪氨酶直接结合，加速黑色素的分解与排泄，从而减少皮肤色素沉积，祛除色斑和雀斑，是目前国内外常用于美白化妆品中的主要原料。近年来，国内熊果苷的生产和相关化妆品的开发有了迅速的发展，国外对熊果苷的研究和开发更为深入，并取得了许多进展。熊果苷一经问世，即受到化妆品科技领先的日本、美国的格外重视和广泛利用。日本资生堂的株式会首先推出了熊
果苷化妆品系列，美国CTFA以“Arbutusextarct”之名载入美国化妆品组份汇编，并被国际化妆品界誉为20世纪90年代的独领风骚的非它莫属的皮肤脱色组份。目前，发达国家美白护肤市场几乎已被熊果苷垄断。α-熊果苷作为最新的美容增白剂，世界知名品牌刚刚开始使用。2002年Peutaharm推出了含有α-熊果苷的新活性皮肤增白剂，日本资生堂也推出了含有α-熊果苷成分的系列化妆品。经研究发现α-熊果苷化学性质比β -熊果苷效果更为稳定，能够更方便地加入到各种美白亮肤化妆品中。pH=3.5 -6.5最稳定，推荐添加量在0.2% -5%之间，可用于所有的配方中。熊果苷目前在祛斑药物和化妆品美白护肤领域得到广泛应用，能够更方便地加入到各种美白亮肤化妆品中。国内外美容专家指出，21世纪国际美白护肤品的市场将是熊果苷市场，同时，应进一步开展熊果苷应用于祛斑药物和化妆品的安全性研究，特别是β -熊果苷安全性研究。
【理化性质及结构】[1][3]
熊果苷的物理性状为白色针状结晶或粉末，有两种差相异构体，即α及β 型，化学名称分别为4 -羟基苯- α -D-吡喃葡萄糖苷、4 -羟基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷。分子式：C12H16O7；分子量：272.25； 目前已知的熊果苷有α-熊果苷、β-熊果苷和脱氧熊果苷，α-熊果苷和脱氧熊果苷一般通过合成法得到，而β-熊果苷可从多种植物中分离得到，如厚叶岩白菜、乌饭树、熊果和梨树的叶中都相继发现有β －熊果苷，其化学名为4-羟苯基- β-D-吡喃葡萄糖苷。α-熊果苷是β-熊果苷的差向异构体，其化学名为4-羟苯基- α-D-吡喃葡萄糖苷，其糖苷键在空间上的方向与β-熊果苷相反。脱氧熊果苷最早于2004 年在Hamed的博士论文中提及，化学名为4 -［( 2-四氢吡喃) 氧］苯酚。3 种熊果苷的结构式如下：
熊果苷易溶于热水、甲醇、乙醇及丙二醇、丙三醇的水溶液，不溶于乙醚、氯仿、石油醚等。熔点：198 -201℃。稳定性：熊果苷在酸性条件下不稳定，易被水解。熊果苷可与来自动植物矿物、经化学合成和人工复合的脂肪性、类脂性组份，如脂油、酯油，又称化学合成油，脂、富脂、酯蜡、脂酸、脂醇、甾醇、多羟基醇的单或双脂酸脂、甾醇脂酸酯、烷烃化学结构的油脂蜡、环链状聚二甲基硅氧烷，以及油脂性的色素、维生素、防腐组份、抗自动氧化组份等等，不相干扰。熊果苷的水溶液与低铁或高铁生成水溶性的浅黑色络合物，可和碱式乙酸铅发生沉淀反应。因此，要求配方中添加水的电导率应低于10。有熊果苷的配方中不宜添加瓜尔胶，否则影响其稳定性。在配方中添加适量(一般为1% -3%)的维生素E对其有稳定作用，在配方中加入适量亚硫酸氢钠可防止膏体变色。
【生理活性】[1]
1. 抗炎、抑菌作用：熊果叶具有抗炎、抑菌作用，传统上用于治疗尿路感染，其中熊果苷是其主要药效成分。
2. 镇咳、祛痰、平喘：熊果苷灌胃可增加动物气管分泌、延长氨水引咳潜伏期、咳嗽次数减少、气管酚红排泌量明显增多。但到目前为止，其抗炎、止咳、祛痰机理尚未见报道。
3. 美白去色素作用：黑素是深色素类物质的一种，能引起皮肤的着色，是在黑素细胞(Melanin)中由苯丙氨酸或酪氨酸经氧化等一系列生化反应生成的。氨酸酶兼具酪氨酸羟化酶活性和多巴氧化酶活性，是黑素细胞合成黑素的关键因素。熊果苷能迅速渗入肌肤在不影响细胞增殖浓度的同时，能有效抑制皮肤中的酪氨酸酶的活性，阻断黑色素的生成。它通过自身与酪氨酸酶直接结合，竞争多巴的结合位点，加速黑色素的分解与排泄，从而减少皮肤色素沉积。用250mg剂量作用人的皮肤模型发现，细胞的分化生长没有变化，但黑色素的生成比对照组减少60%。熊果苷对酪氨酸羟化酶活性亦有竞争性抑制作用，但不减少体外培养的黑素细胞中酪氨酸酶的蛋白含量及其mRNA水平。研究发现，熊果苷对黑素细胞酪氨酸酶家族的3 种酶-酪氨酸酶，酪氨酸酶相关蛋白-1和酪氨酸酶相关蛋白-2的含量及分子大小均无影响，认为熊果苷是在转录后阶段抑制酪氨酸酶的活性。
比较β -熊果苷与其差相异构体(α-熊果苷)对来自蘑菇及小鼠黑素瘤酪氨酸酶活性的影响，结果表明，β -熊果苷抑制来自蘑菇及小鼠黑素瘤的酪氨酸酶。α-熊果苷仅抑制小鼠黑素瘤的酪氨酸酶，其机理推测为混合型抑制，而β -熊果苷的机制是非竞争性的。α-熊果苷抑制强度为β -熊果苷的10 倍。研究表明，熊果苷抑制了酪氨酸酶活性，但不影响酪氨酸酶的表达和合成，是一种理想的脱色素药物。
4. 抗氧化作用：采用体外培养人脐静脉内皮细胞ECV2304观察熊果苷对细胞的保护作用，结果表明熊果苷可以抵御H2O2所致ECV2304细胞氧化应激损伤。
【应用】[1]
1. 熊果苷具有抗炎、镇咳、平喘功效：有人从越桔中提取有效成分治疗急、慢性气管炎，并制成中药五类新药，其中主要药效成分就是熊果苷。
2. 熊果苷的常用美白配方剂
1）脂质体：采用膜分散法制备几种熊果苷脂质体。与溶液剂比较，虽然熊果苷脂质体的渗透率降低，但其在表皮/真皮层的沉积率增加。
2）涂膜剂：以乳剂配制方法，以高分子聚乙烯醇为成膜材料，加入氮酮为渗透剂，制成复方熊果苷乳膜，用于临床黄褐斑的治疗。结果表明，制剂性质稳定，光滑易涂布，成膜和脱膜性质优良。亦有人采用同样成膜材料，加入熊果苷和中药提取液制成涂膜剂，临床用于治疗黄褐斑，总有效率96.9%，未发现不良反应。
3）霜剂："雪夫"复方霜剂含全反式维A酸、熊果苷、维E，用于治疗黄褐斑。临床观察显示，治疗组总有效率为77.6%，对照组总有效率为26.5%。采用3.5% -4%的熊果苷与数味中药(白芷、黄芪等)制成祛斑霜，用于治疗黄褐斑，临床观察总有效率为83.0%，且无一例有不良反应。
4）化妆品：国际上已有多个国家将熊果苷应用到化妆品中，起到美白的效果。如日本的国际知名品牌资生堂等。国内也有很多化妆品添加熊果苷，如丁家宜品牌化妆品等。
3. 与其它皮肤脱色剂的比较：壬二酸、曲酸及其衍生物、氢醌等通过竞争和(或)非竞争机制抑制酪氨酸酶活性，减少黑素生成；维生素C及其衍生物、α-硫辛酸、α-生育酚等则通过抗氧化作用干扰黑素合成；维A酸阻止黑素向角朠细胞的转运，导致色素减退；不饱和脂肪酸可刺激细胞更新，促进含黑素颗粒的角质形成细胞脱落，因而产生脱色作用；部分中药单体或方剂通过不同途径发挥脱色剂作用。其中VitC针剂与氢醌对酪氨酸酶活性的抑制率最高，且达到半数抑制的浓度最低，所以美白效果最好。但在实际应用中，由于氢醌有较强的细胞毒性，会造成皮肤永久脱色，现已经被逐渐淘汰。而VitC的美白效果，跟其本身的结构和状态有很大的关系，通常只有左旋VitC才有美白效果。VitC是水溶性的，不易渗透到皮肤角质层，本身易氧化而且不稳定，故其应用受到限制。通常与金属如钠、钙结合，以维持其稳定性，或以VitC衍生物的形式应用于化妆品中。熊果苷美白效果较好，细胞毒性相对小，性质稳定，所以是目前应用最为广泛的美白剂。
【制备】[3][4]
熊果苷属氢醌苷化合物，有两种差向异构体，即α 和β 型。β-熊果苷可以通过植物提取、植物细胞培养和人工合成3 种方法来制备。早在1930 年人们就已从植物中提取出了熊果苷，但从植物中提取单一有效成分技术复杂，成本很高。与植物提取相比，用植物组织培养获得熊果苷其效率要高得多。1991 年在长春花植物细胞悬浮液中加入对苯二酚，制得高含量熊果苷；其后，采用换新鲜培养剂方法提高熊果苷产率，还采用添加抗氧化剂方法增加熊果苷产率。熊果苷可用对苯二酚和葡萄糖在β-糖苷酶催化下获得。植物组织培养及酶法所用原料更简单，生产无污染，虽然还不成熟，但前景光明。用化学方法亦可合成熊果苷。熊果苷易溶于水和极性溶剂，不溶于非极性溶剂，采用非极性及极性溶剂进行纯化，能有效地除去杂质，从天然介质中获得了高品质的熊果苷结晶，提高了产品的质量和安全性。目前来看，有机合成乃是首选途径。而α-熊果苷一般只能通过不同的微生物的酶进行糖转移反应，让一分子的葡萄糖和一分子的氢醌结合形成单一的α-熊果苷。日本江琦糖业公司采用微生物酶进行糖基转移反应方式能大量生产α-熊果苷，使工业化生产更容易。糖苷酶催化下的糖基转移反应合成α-熊果苷的过程如图：
【主要参考资料】
[1] 郭静, 徐平, 金立元. 熊果苷的研究进展[J]. 宁夏医学杂志, 2008, 30(3): 281-283.
[2] 王慧琛, 王丽琴. 熊果苷的应用及检测研究进展[J]. 天津药学, 2012, 24(4): 71-74.
[3] 刘彩云, 吴培诚, 梁高卫, 等. 3 种熊果苷的研究进展[J]. 日用化学工业, 2015, 45(9): 529-532.
[4] 李晓娇, 刘忆明. α-熊果苷合成研究进展[J]. 保山学院学报, 2014, 33(2): 18-21.