496775-61-2 / 艾曲波帕的不良反应

艾曲波帕(Eltoombopag)是英国葛兰素史克公司开发的口服血小板生成因子类药物，是小分子血小板生成素受体激动剂，它可与人体跨膜区的血小板生成素受体相互作用，产生信号级联放大作用，从而诱导骨髓巨核细胞的增殖和分化。该药于2008年11月获得美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。

艾曲波帕的适应症

一、瑞弗兰（艾曲波帕）适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。

二、瑞弗兰（艾曲波帕）仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的血小板减少症（ITP）患者。

艾曲波帕用法用量

一、应采用能使血小板计数达到并维持≥50,000/µL 的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用艾曲波帕。在临床研究中，血小板计数通常在艾曲波帕治疗开始后 1-2 周内升高，在治疗终止后 1-2 周内下降。

二、艾曲波帕应空腹服用（餐前间隔 1 小时或餐后间隔 2 小时），应在以下产品使用前间隔至少 2 小时或使用后间隔至少 4 小时服用，包括抗酸药、乳制品、或含有多价阳离子（如铝、钙、铁、镁、硒和锌）的矿物质补充剂。

三、不得将艾曲波帕碾碎后混入食物或液体服用。

四、初始剂量方案

（1）成人患者

艾曲波帕的建议起始剂量为 25mg（按C25H22N4O4计算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片剂量的部分均为按C25H22N4O4计算）每日一次。

（2）肝功能损害患者应减量用药。

艾曲波帕的不良反应

一、临床试验数据

（1）安全性特征概要

根据对4项对照和2项非对照临床研究中接受艾曲波帕的所有慢性ITP患者的分析，共 530 名成人慢性 ITP 患者接受过艾曲波帕治疗，平均暴露时间为 260 天（390患者年）。使用艾曲波帕治疗受试者的不良事件总发生率为 79%（433/530）。

在 ITP 研究中，发现的最重要的严重不良反应为肝毒性和血栓形成/血栓事件。

在ITP研究中，所有级别的不良反应中最常见的（至少10%患者发生）包括：头痛、贫血、食欲减退、失眠、咳嗽、恶心、腹泻、脱发、瘙痒、肌痛、发热、乏力、流感样疾病、无力、寒战和外周水肿。

（2）不良反应列表

按MedDRA系统器官分类和发生频率列出ITP研究（N=550）和上市后报告中的不良反应。

非常常见（≥1/10）

常见（≥1/100至< 1/10）

不常见（≥1/1,000至< 1/100）

罕见（≥ 1/10,000至<1/1,000）

非常罕见（<1/10,000）

不明确（根据现有数据无法确定）

（3）感染与寄生虫感染

不常见：咽炎、尿道感染、流感、口腔疱疹、感染性肺炎、鼻窦炎、扁桃体炎、呼吸道感染、牙龈炎、皮肤感染

良性、恶性和原因不明肿瘤（包括囊肿和息肉）

不常见：直肠乙状结肠癌

（4）血液与淋巴系统疾病

不常见：贫血、红细胞大小不均症、嗜酸细胞增多症、溶血性贫血、白细胞增多症、髓细胞增多症、血小板减少症、血红蛋白升高、带状核嗜中性粒细胞计数增多、血红蛋白降低、出现中幼粒细胞、血小板计数升高、白细胞计数降低

免疫系统疾病

不常见：过敏反应

（5）代谢疾病和营养不良

不常见：厌食症、低钾血症、食欲下降、痛风、低钙血症、血尿酸升高

精神疾病

不常见：睡眠障碍、抑郁、淡漠、情绪改变、哭泣

（6）神经系统疾病

常见：感觉异常

不常见：感觉减退、嗜睡、偏头痛、震颤、平衡障碍、感觉迟钝、轻偏瘫、先兆偏头痛、外围神经病、外周感觉神经病、语言障碍、中毒性神经病、血管性头痛

（7）眼部疾病

常见：干眼、白内障

不常见：视力模糊、晶状体浑浊、散光、皮质性白内障、眼痛、流泪增多、视网膜出血、视网膜色素上皮病变、视力下降、视力障碍、视力测试异常、眼睑炎和干燥性角结膜炎

（8）耳和迷路疾病

不常见：耳痛、眩晕

（9）心脏病

不常见：心动过速、急性心肌梗死、心血管疾病、发绀、窦性心动过速、心电图

QT延长

（10）血管疾病

不常见：深静脉血栓形成、栓塞、潮热、血栓性浅表静脉炎、面红、血肿

呼吸系统、胸廓和纵隔疾病

不常见：肺栓塞、肺梗死、鼻腔不适、口咽部水泡、口咽部疼痛、鼻窦疾病、睡眠暂停综合症

（11）胃肠道疾病

常见：恶心、腹泻、口腔溃疡

不常见：口干、呕吐、腹痛、舌痛、口腔出血、腹部压痛、粪便颜色改变、胃肠胀气、食物中毒、大便次数增加、呕血、口腔不适

（12）肝胆疾病

常见：丙氨酸氨基转移酶升高 * 、天冬氨酸氨基转移酶升高 * 、高胆红素血症、肝功能异常

不常见：胆汁淤积、肝脏损害、肝炎、药物引起的肝损伤

* 丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶可能同时升高，但发生频率较低。

（13）皮肤和皮下组织疾病

常见：皮疹、脱发

不常见：多汗症、全身瘙痒、荨麻疹、皮肤病、出血点、冷汗、红斑、黑素沉着病、色素沉着异常、皮肤色素异常、皮肤剥落

（14）骨骼肌肉和结缔组织疾病

常见：肌痛、肌肉痉挛、肌肉骨骼疼痛、骨痛、背痛

不常见：肌肉无力

（15）肾脏和泌尿系统疾病

不常见：肾功能衰竭、白细胞尿、狼疮肾炎、夜尿症、蛋白尿、血尿素升高、血肌酐升高、尿蛋白/肌酐比升高

（16）生殖系统和乳腺疾病

常见：月经过多

（17）全身性疾病和给药部位情况

不常见：胸痛、热感、血管穿刺部位出血、无力、紧张不安感、伤口炎症、不适、发热、异物感检查

不常见：血白蛋白升高、血碱性磷酸酶升高、总蛋白升高、血白蛋白降低、尿pH升高，外伤、中毒和手术并发症

不常见：晒伤

（18）特定不良反应描述

① 血栓形成 / 血栓栓塞事件（ TEEs ）

3项对照和2项非对照临床研究中，在接受艾曲波帕治疗的成年慢性ITP患者中（n=446），17 名受试者共发生 19 例 TEEs，包括（按发生率降序排列）深静脉血栓（n=6）、肺栓塞（n=6）、急性心肌梗死（n=2）、脑梗死（n=2）、栓塞（n=1）。

这些发生 TEE 的受试者中，除血小板计数≥ 200,000/μL 外，未发现任何特别的危险因素。

②停止艾曲泊帕乙醇胺治疗后的血小板减少症

3项对照临床ITP研究中，停止治疗后，艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组各有8%的患者血小板计数一过性降至基线水平以下。

③ 骨髓网硬蛋白增加

整个项目中，未发现患者有临床相关性骨髓异常的证据或提示骨髓功能异常的临床表现。1 例 ITP 患者因骨髓网硬蛋白增加而终止艾曲波帕治疗。