479-92-5/异丙安替比林化学名4-异丙基-1,5-二甲基氧-3-代苯基吡唑啉

【背景及概述】^[1][2]

异丙安替比林，化学名4-异丙基-1,5-二甲基氧-3-代苯基吡唑啉，分子式C₁₄H₁₈N₂O，分子量230.3,CAS号479-92-5，又名丙非那宗、苯甲丙吡唑酮，为安替比林的衍生物，白色或者微黄色结晶性粉末，微溶于水，溶于乙醚，易溶于乙醇、二氯甲烷。属吡唑酮类解热镇痛剂与安替比林、氨基比林有类似的药理作用，但毒性 小。临床用于解热镇痛，疗效显著。国家药监局规定逐步取消复方制剂中的氨基比林成份，因此异丙安替比林将成为氨基比林的替代产品，具有广阔得 发展前景。复方异丙安替比林片最早由瑞士的Streuli公司生产并上市, 商品名为Barbamin，每片含异丙安替比林220 mg、盐酸苯海拉明20 mg。异丙安替比林为吡唑酮类解热镇痛药, 镇痛作用为阿司匹林的两倍, 解热作用为氨基比林的两倍。盐酸苯海拉明为抗组胺药,镇静作用明显, 也有抗胆碱、止吐和局麻作用。

【适应症】^[3]

异丙安替比林类似安替比林，有解热镇痛作用。临床用于发热、头痛、神经痛、牙痛、痛经等。

【规格】^[3]

片剂：0.15g。

【用法用量】^[3]

口服： 0.15～0.3g/次。

【药理作用及作用机制】 ^[4]

异丙安替比林作用机理属中枢性，解热作用大体与安替比林、氨基比林相同，镇痛、抗炎作用则略低，其作用与巴比妥并用时可增强，作用时间延长，而毒性亦增加，对肠道平滑肌有松弛作用，其效力较罂粟减弱，而为氨基比林的4倍。本品很少单用，多与其他解热、镇痛、消炎药组成复方而增强治疗效果，与麻黄碱、咖啡因配合也有协同作用。

【不良反应】^[4]

异丙安替比林不良反应有皮疹、消化不良、虚脱等。患有卟啉病者慎用。

【注意事项】^[4]

1.用药期间注意查血象。

2.对异丙安替比林过敏者和卟啉症患者禁用。

​【合成】 ^[5]

异丙安替比林的制备工艺，包括以下步骤：吡唑酮在金属还原剂的催化作用下，加H2反应得异丙吡唑酮反应液。氢化反应完后，将异丙吡唑酮反应液直接压入甲基化罐，蒸溶媒，蒸完后，直接加入配量的甲基化试剂，升温 反应，然后水解反应、碱解反应、降温结晶、离心得异丙安替粗品。所述的金属还原剂选用钠、镁、铝、铁、镍、锌等，金属还原剂优选锌、镍；所述的加氢反应时间为1‑10小时，优选1‑5小时；所述的甲基化试剂选用硫酸二甲酯、一卤代甲烷、甲醛与甲酸混合溶液、格氏试剂、甲 基锌试剂或甲基酮试剂，优选碘甲烷、硫酸二甲酯；甲醛与甲酸体积比为1:1.5‑2。甲基化试剂加入量的配比为异丙吡唑酮理论量：甲基化试剂=1:0.2‑2.0，两者为质量比， 优选异丙吡唑酮理论量：甲基化试剂=1:0.5000‑1.500；所述的甲基化反应温度为100‑200℃，优选120‑180℃；

所述的甲基化反应时间为1‑20小时，优选5‑10小时；所述的水解反应时间为1‑10小时，优选1‑5小时；所述的碱解反应时间为1‑10小时，优选1‑5小时；所述的降温结晶温度为10‑100℃，优选20‑60℃。

【主要参考资料】

[1] 杨杰.异丙安替比林中有关物质及其分析方法的研究. MS thesis. 山东大学, 2012.

[2] 陈勇川, 向荣凤, 唐敏, 熊丽蓉, 王渝, 谢林利, ... & 刘松青. (2008). 复方异丙安替比林片在健康人体的药代动力学研究.第三军医大学学报,30(18), 1697-1701.

[3] 新全实用药物手册

[4] 临床用药速查手册

[5] 王兵;曹忠诚;王延伟;王宜运;范春伟;沈平.异丙安替比林的制备工艺. CN201310129844.1，申请日2013-04-15