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对甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate)，化学名为4-{4-［({［4-氯-3-(三氟甲基)苯基］氨基}羰基)氨基］苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐，商品名Nexavar，由德国拜耳制药公司最先进行研制。对甲苯磺酸索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可以用来治疗癌症等疾病。2005年12月经美国FDA批准作为治疗晚期肾癌的一线药物首次上市，2009年8月经国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市。甲苯磺酸索拉非尼，化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸盐，是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，甲苯磺酸索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可见，甲苯磺酸索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。甲苯磺酸索拉非尼是迄今为止最有效的、通过全身给药治疗进展性肝癌的药物，并将有可能成为治疗该病的新的标准药物。
索拉非尼单药或联合多西他赛及顺铂，用于晚期胃癌的三线、四线的治疗。
推荐剂量为400mg，口服，2次/日不可与食物同服(宜在进食1小时前或进食2小时后服药)。除非索拉非尼疗效降低或患者不能耐受其毒性反应，否则该药可以一直长期使用。若患者出现药物不良反应，索拉非尼给药剂量可降低到400mg，每天1次或隔天1次。
索拉非尼最初是在对c-RAF激酶的抑制剂先导物进行结构-活性评价的生化分析中被发现的。索拉非尼对c-RAF、野生型和突变型b-RAF有强效的抑制作用，能抑制c-RAF和b-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。索拉非尼还能抑制人VEGFR-2、小鼠VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT3和c-KIT的酪氨酸激酶活性。索拉非尼的双重抗肿瘤作用是通过抑制上述激酶的活性而实现的。索拉非尼每日一次口服对人肿瘤的动物移植模型显示了广泛的抗肿瘤活性，包括结肠癌、非小细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病和卵巢癌和小鼠肾细胞癌模型、RENCA模型。给药5天后用特异性磷酸化多克隆抗-ERK1/2抗体进行免疫组化检测或Westonblot，受试肿瘤模型内的RAFM/EK/ERK通路即受到了抑制，此外，通过测定细胞CD31的表达情况，证明索拉非尼显著抑制了肿瘤新生血管的生成。对RENCA小鼠肾细胞癌移植模型，索拉非尼的剂量为7.5～90mg/(kgd)，显示了很强的抗肿瘤活性，肿瘤的生长抑制率30%～80%。在DLD-1结肠癌移植模型的多疗程给药过程中，索拉非尼中止治疗后肿瘤恢复生长，但继续给药肿瘤生长仍然能得到抑制。在临床前动物试验中，索拉非尼与紫杉醇、伊立替康、吉西他滨和顺铂等化疗药物联合应用时抗肿瘤作用明显增强，但毒副作用不增加。与阿霉素联合应用时由于两者的血暴露浓度增加而需降低剂量。
Ⅰ期临床试验中考察了索拉非尼单剂和每日两次口服连续给药的药代动力学。索拉非尼口服的平均相对生物利用度为38%～49%，平均终末消除半衰期为24～48小时，高脂饮食可使索拉非尼的吸收降低29%。单剂400mg给药后的平均最大浓度为1.67～2.13mg/L，中位达峰时间为4～8小时；400mg每日两次给药7天后达血药稳态浓度，稳态血药峰浓度为7.7mg/L。索拉非尼与血浆蛋白结合率达99.5%。索拉非尼主要在肝脏经氧化和葡萄糖苷酸化代谢，分CYP-3A4UGT1A9催化。索拉非尼的代谢产物有多个，包括5个氧化产物和2个糖苷化物。在达稳态浓度后，血循环中索拉非尼主要以原形存在，占70%～85%，代谢产物M2占16.7%，M4占1%，M7占0.5%。索拉非尼在不同病人间的药代动力学有显著差异，不能用年龄、性别、体重来解释。
但尽管如此，在给定的剂量条件下，索拉非尼的副作用与其血浆浓度暴露程度无明显相关性。ChildPughA和B级肝功能异常以及轻和中度肾功能损害对索拉非尼的药代动力学无明显影响。索拉非尼主要经粪便排泄占77%，尿液排泄占19%，其中粪便排出物中原药占给药剂量的50.7%。临床研究表明，索拉非尼与健择和奥沙利铂联合应用时不增加各自的暴露，但与阿霉素联合时，可使后者的AUC和峰浓度分别增加21%和34%，与CPT-11联合时，使后者的活性代谢产物SN38的暴露增加67%～120%。当剂量超过400mg每日两次时，AUC的增加与剂量增加不成比例。在给定剂量条件下，尽管不同病人之间的系统暴露量有很大差异，但稳态AUC水平和安全性之间无任何关联性。
4个Ⅰ期临床试验中，考察了索拉非尼100～800mg每日两次的耐受性。结果发现，索拉非尼剂量为400mg或低于400mg每日两次时，耐受性良好。当剂量达到600mg和800mg每日两次时，皮肤和胃肠道毒性明显增加。800mg每日两次的剂量限制性毒性为Ⅲ度腹泻和疲乏，600mg每日两次时的剂量限制性毒性为Ⅲ度皮疹。大多数接受600～800mg每日两次的病人最终由于不良反应而减量至400mg。因此，索拉非尼口服的最大耐受剂量为400mg，每日两次。
(1)手足皮肤反应手掌或足底部发红、疼痛、肿胀，可予以润肤霜外用。必要时减少用量，直至停药。
(2)高血压在治疗2～3周后出现，可予以降压药进行治疗。
(3)出血索拉非尼可致血小板减少，从而增加出血的风险，服药期间要密切观察。
以吡啶-2-甲酸甲酯为起始原料，经氯代、甲胺化反应得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，随后在氢氧化钾作用下于DMF溶剂中与对氨基苯酚钾盐反应生成4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，最后与4-氯-3-(三氟甲基)苯胺在羰基二咪唑的作用下反应得到索拉非尼，再经成盐得到对甲苯磺酸索拉非尼。
1）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(3)的合成
在5L三口瓶中依次加入777g(5.66mol)化合物2以及1.68L二氯亚砜，回流反应12h。减压除去二氯亚砜，残余物用10L水与5L二氯甲烷的混合溶剂进行萃取，分液，弃除有机相，得到含有3的水溶液，直接用于下一步反应。
2）4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(4)的合成
在20L三口瓶中，加入3的水溶液(来自上一步反应)，室温搅拌下加入1.5L饱和甲胺水溶液，继续于室温反应1h。向反应体系中加入5L乙酸乙酯萃取，分离出有机层，有机层用3L饱和食盐水洗涤，分出有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，得油状物。将其在－10℃下剧烈搅拌，析出固体，快速过滤，充分烘干后得黄色固体(4)844g，收率87%。
3）4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5)的合成
在20L三口瓶中，依次加入402g(3.69mol)对氨基苯酚、413g(3.69mol)叔丁醇钾以及4LDMF，室温搅拌2h(对氨基苯酚钾盐制备完毕)。随后加入630g(3.69mol)化合物4以及206g(3.69mol)氢氧化钾，升温至80℃反应5h。冷却至室温，加入4L水以及10L乙酸乙酯进行萃取，分液得有机相。水相再用5L乙酸乙酯萃取，分液后合并有机相。有机相用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得棕色黏稠(5)880g，收率99%直接用于下一步反应。
4）索拉非尼游离碱(6)的合成
在5L三口瓶中，依次加入125g(0.64mol)4-氯-3-(三氟甲基)苯胺以及1L二氯甲烷，室温搅拌下加入110g(0.68mol)羰基二咪唑，室温搅拌12h。向反应体系中慢慢滴加溶解155g(0.64mol)化合物5的二氯甲烷溶液1.5L，室温下反应24h。过滤，充分烘干后得到白色固体(6)268g，收率90%。
5）对甲苯磺酸索拉非尼(1)的合成
在5L三口瓶中，依次加入150g(0.32mol)化合物6以及1.5L无水乙醇，室温搅拌下加入68g(0.36mol)对甲苯磺酸一水合物，加热回流1h。冷却，析出固体，过滤，充分烘干后得到白色固体(1)189g，收率92%。纯度99.8%。
[1] CN201510281742.0一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体及其制备方法
[2] 多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展
[3] 肿瘤化疗处方手册
[4] 对甲苯磺酸索拉非尼的合成