4651-82-5/2-氨基噻吩-3-甲腈的制备

背景及概述^[1]

2-氨基噻吩-3-甲腈是一种医药中间体，可由1,4-二噻烷-2,5-二醇和丙二腈通过一步反应制备得到。有文献报道其可用于制备HPK1抑制剂。由于在免疫方面的重要作用，HPK1抑制剂在恶性实体肿瘤或者血液癌(如急性髓性白血病、膀胱上皮癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤)、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、银屑病关节炎)和炎症反应中均扮演重要的角色。

制备^[1]

将原料1,4-二噻烷-2,5-二醇(100g,0.66mol,1.0eq)溶于甲醇(500mL)，再加入丙二腈(86.86g,1.32mol,2.0eq)和三乙胺(20mL)，70℃反应30分钟，TLC检测反应完全，反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得黄色固体状产物(80g,产率:98％)。

应用^[1]

2-氨基噻吩-3-甲腈可用于HPK1抑制剂4-氨基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的制备。制备方法：将2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(200mg,0.659mmol,1.0eq)和2-氨基噻吩-3-甲腈(82mg,0.659mmol,1.0eq)溶解于THF(3mL)，加热至40℃，滴加LDA(1.6mL,3.296mmol,5eq)，搅拌反应2小时，升温至60℃继续反应2小时，将反应液冷却至室温，缓慢加入饱和氯化铵溶液中，搅拌片刻，EA萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到固体粗品，加入适量EA和DCM打浆，再用少量甲醇打浆，抽滤，滤饼用DCM洗涤，抽干，减压干燥，得到4-氨基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(67.97mg,收率27.1％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811172437.8 HPK1抑制剂及其用途