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3-氟-4-甲基苯胺是一种医药中间体,可由4-氯-2-氟甲苯为原料通过Buchwald–Hartwig芳胺化反应制备得到。3-氟-4-甲基苯胺可用于制备伊喜替康。
化合物A是伊喜替康中间体,化合物A的制备路线如上所示,制备方法包括如下步骤:
a、将醋酸酐(300mL)和硫酸(1.5mL)加入到三口瓶中,搅拌下降温至10℃,将化合物3-氟-4-甲基苯胺(95g)分批加入反应瓶中,加完后在10℃下搅拌30分钟。将反应液倒入冰水中,析出固体,将固体过滤,用水洗涤三次,将固体取出,烘干,得到粗品化合物2(117.8g,92.8%)。
b、将化合物2(115.5g)和醋酸钠(68g)加入乙酸(250mL)中,加热到60℃,向反应液中滴加液溴(132.5g)的乙酸(100mL)混合液,将反应温度升高至80℃,搅拌2小时。反应结束后将反应液倒入冰水中,有黄色固体产生,过滤固体,用水清洗三次,得到白色固体化合物3(167g,98%)。
c、将化合物3(160g)溶于四氢呋喃(1.5L)中,冷却到-78℃,将正丁基锂的四氢呋喃溶液(2.5M,0.624L)缓缓滴入该反应液中,搅拌1.5小时,将环丁酮(55g)缓缓滴入该反应液中,将反应液在-78℃搅拌半小时后恢复反应温度至室温,继续搅拌半小时,在反应液中加入氯化铵水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯(500mL)萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。用两个体积的乙醇重结晶,得到纯品化合物A(110.8g,72%)。
[1] From PCT Int. Appl., 2012068335, 24 May 2012
[2] [中国发明] CN202010876635.3 用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途