手机扫码访问本站
微信咨询
硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）是目前使用的最古老的免疫抑制剂之一。在50年代末60年代初，GertrudeB. Elion和George Hitchings因共同发现6-MP和AZA（于1988年诺贝尔医学奖）。AZA为6-巯基嘌呤（6-MP）的长效前体药物。RoyYorke Calne首先将AZA应用于临床（器官移植）。
1962年，R.H.D.Bean首次报道了6-MP在炎症性肠病患者中的治疗效果，随后发现6-MP可以缓解儿童急性白血病，AZA可以延长肾移植患者的存活时间，且AZA的药效较6-MP更好。在过去的50年中，AZA已被用于治疗血液系统恶性肿瘤、风湿病、实体器官移植和炎症性肠病。
➤作用机制：AZA为6-MP的咪唑衍生物，在体内分解为6-MP而起作用，能抑制DNA、RNA和蛋白质及嘌呤的合成，进而抑制淋巴细胞（主要为T细胞）的增殖；此外还具有抑制敏感生物体有丝分裂和干扰细胞的代谢的作用。
图1巯基嘌呤（6-MP）和巯鸟嘌呤的作用机制
巯基嘌呤（6-MP）和巯鸟嘌呤分别是次黄嘌呤、鸟嘌呤类似物，作为前体药物在细胞内转化为有活性的核苷代谢物，进一步干扰DNA和RNA合成。
➤药物代谢：AZA口服后从肠道迅速、完全吸收，不跨越血脑屏障。半衰期短，约3小时，随后迅速为6-MP和其他咪唑衍生物。硫唑嘌呤副作用存在个体差异，可能与硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因突变有关。低TPMT活性与骨髓抑制有关。
AZA作为免疫抑制剂，目前仅被FDA批准用于肾移植术语排异反应的预防和类风湿性关节炎，在英国被批准用于皮肌炎、多肌炎和系统性红斑狼疮，欧洲部分国家被批准用于多发性硬化症。目前在神经科疾病中应用较多的主要包括如下疾病：
1. 重症肌无力（MG）
根据2015年《中国重症肌无力诊断和治疗指南》，AZA被作为MG的一线用药，眼肌型和全身型均可使用。建议从小剂量开始，逐渐加量，多于使用后3~6个月起效，1~2年后可达全效，改善率约为70%~90%。初始阶段通常与糖皮质激素联合使用。使用方法：儿童每日1~2 mg/kg，成人每日2~3 mg/kg，分2—3次口服。如无严重和 （或）不可耐受的不良反应，可长期服用。
2. 多发性硬化（MS）
关于AZA与MS的早期研究多为小型，且结果不一致。早在1988年，英国和荷兰开展了AZA与MS的相关研究发表在lancet上，发现AZA对MS患者无明显收益。一项对1994年前5项随机对照试验的meta分析显示，与安慰剂相比，698名MS患者（55%为复发缓解型、45%为继发进展型）经AZA治疗后复发率降低。而目前关于两者研究较少。一项小型非盲研究发现，复发缓解型MS患者3 mg/（kg·d）的AZA。耐受良好，且复发率降低，但仍缺乏大样本数据。目前我国MS指南中尚未将AZA列入治疗药物中。
3. 多发性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）
PM和DM均属于特发性炎性肌病，可能与T细胞介导的免疫反应有关。2010年《多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南》和2015年发布的《中国多发性肌炎诊治共识》建议，当首选药物糖皮质激素治疗无效时，AZA被作为替代或添加药物，起效时间一般需3个月，初始剂量是50 mg/d，1周后可加至2 mg/kg·d维持。
4. 血管炎性神经病
血管炎可累及任何器官和组织，当其单独累及周围神经系统时称为非系统性血管炎性神经病或孤立性周围神经系统血管炎，常与免疫功能异常有关，病因包括原发性（结节性多动脉炎、抗中性粒细胞相关性等）、继发性（系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征等风湿免疫性疾病，其他恶性肿瘤、药物等），常表现为多发性单神经病变。
在治疗上，当合并明确的原发疾病时，需对原发病进行积极治疗，急性期建议使用环磷酰胺和激素冲击治疗，利妥昔单抗可用于替代环磷酰胺；维持期治疗中，AZA被作为常用药物，尤其对Wegener肉芽肿患者有效。常推荐初始剂量为50 mg/d，耐受后剂量逐渐增加至1.5-3.0 mg/kg·d，不超过200 mg/d。
AZA的主要不良反应主要取决于其使用剂量和持续时间、患者潜在疾病和伴随治疗，主要不良反应包括血液系统（白细胞减少、淋巴瘤等）和胃肠道疾病（恶心呕吐、腹泻）。其中，AZA致恶性肿瘤风险受到了FDA的黑框警告——“嘌呤类抗代谢物硫唑嘌呤的慢性免疫抑制作用增加了人类恶性肿瘤的患病风险，包括移植后淋巴瘤和伴炎症性肠病的肝源性T细胞淋巴瘤”。此外，AZA具有潜在致畸性、可代谢至母乳中，被禁用于孕妇和哺乳期妇女。
AZA神经系统的副作用主要表现如下：
1. 严重感染
AZA长期使用可造成细菌、病毒、真菌和机会性感染等风险增加，严重时可致命。既往发现关于JC病毒感染引起的进行性多灶性白质脑病的报道——一名53岁男性在使用AZA和类固醇治疗肺部结节病期间由于PML导致的精神状态迅速恶化，停止用药后症状逐渐恢复。
2. 神经肌肉反应
AZA可增强去极化神经肌肉阻滞剂的作用，并降低非去极化剂的作用，具有可变性。既往报道，AZA可引起肌痛、关节痛。
3. 不适感
关于AZA引起治疗后可引起多种不适感，包括头晕、乏力、情绪不佳等感，发生率高达60%，可能与其作用于中枢神经系统有关。
1. 定期监测
为避免AZA可逆性副作用的出现，建议定期检测血常规（第一个月每周一次，第2个月和第3个月每月两次，之后每月一次）、总胆红素、肝功能检查（每3个月一次）、肌酐清除率、监测感染和恶性肿瘤迹象/症状（如脾肿大、肝肿大、腹痛、持续发热、盗汗、体重减轻）。此外，在肾移植术后长期使用AZA与皮肤癌有关，建议该类患者应避免长时间暴露在阳光下，并定期进行皮肤癌监测。
2. 基因检查
➤硫嘌呤s -甲基转移酶（TPMT）基因分型或表型：条件允许时建议检测TPMT（酶或基因型），排除TPMT缺乏症，尤其是白细胞异常减少、对剂量减少无反应的患者。美国胃肠病学协会（AGA）建议常规TPMT检测来指导成人用药剂量，反应性AZA代谢产物监测可指导炎性肠病及高危患者的治疗 （6-MP范围为230-450 pmol/8*108 RBCs）。
➤碱基水解酶15基因分型：当患者出现反复骨髓抑制症状或严重骨髓毒性，考虑碱基水解酶15的基因分型（核苷酸二磷酸酶）缺乏症。
AZA是一种经典的免疫抑制剂，在临床上应用较为广泛，在神经系统疾病如多发性硬化中更是经典的治疗药物，但因其存在骨髓抑制及及致癌风险，在治疗选择上仍需谨慎。作为临床医师，在谨记适应证和禁忌证的同时，需妥善告知患者副反应及不良事件，指导患者共同管理，及早发现不良反应、减轻后果。
[1] Maltzman J S，Koretzky G A. Azathioprine：old drug， new actions[J]. The Journal of clinical investigation， 2003， 111（8）：1122-1124.
[2]中华医学会神经病学分会神经免疫学组， 中国免疫学会神经免疫学分会. 中国重症肌无力诊断和治疗指南2015[J]. 中华神经科杂志， 2015， 48（11）.
[3]中华医学会风湿病学分会. 多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志， 2010，14（12）：828-831.
[4]中华医学会神经病学分会. 中国多发性肌炎诊治共识[J]. 中华神经科杂志， 2015，48（11）：946-949.
[5] Franzen D ， Mathys C ， Vesper J ， et al. [Progressive multifocalleukoencephalopathy following azathioprine and steroid treatment of pulmonarysarcoid disease].[J]. Deutsche Medizinische Wochenschrift， 2015， 140（17）：1291-3.
[6] Hessels A C ， Sanders J S F ， van de Ven， Annick A.J.M， et al. AzathioprineHypersensitivity Syndrome in a Cohort of Antineutrophil CytoplasmicAntibody-Associated Vasculitis Patients[J]. The Journal of Allergy and ClinicalImmunology：In Practice， 2018.
[7] Casteele N V， Herfarth H， Katz J， et al. American GastroenterologicalAssociation Institute technical review on the role of therapeutic drugmonitoring in the management of inflammatory bowel diseases[J].Gastroenterology， 2017， 153（3）：835-857. e6.
[8]Nguyen C M，Mendes M A S， Ma J D. Thiopurine methyltransferase （TPMT） genotyping to predict myelosuppressionrisk[J]. PLoS currents， 2011，3.