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4-氯-2-氟-苯甲酸是重要的有机合成和医药中间体，被广泛应用于杀菌剂、ATX抑制剂、NHE3抑制剂和NMDA受体拮抗剂等各个方面。经检索查阅文献，目前，对于4-氯-2-氟-苯甲酸合成的工艺流程主要包括以下几种：
(1)Musso,DavidL.等报道的以4-氯-2-氟苯酚为原料，与三氟甲磺酸酐、甲烯酸乙酯经过4步反应得到目标产物4-氯-2-氟-苯甲酸。
(2)专利文献号为WO2010025856、WO2001092239等报道的以4-氯-2-氟肉桂酸为原料，二氧化铂或钯为催化剂，通过氢气催化还原反应制4-氯-2-氟-苯甲酸。
但是，无论是上述的第一种合成路线，还是上述的第二种合成路线，其采用的原料价格昂贵，并且反应时间较长，生产成本较高，尤其都需要以二氧化铂或钯为催化剂，使得产品制备的成本较高；而且第一种合成路线还需要过柱纯化，得到的产品的产率较低，达不到2％。由此可见，现有技术中的4-氯-2-氟-苯甲酸合成路线复杂，成本高、产率低、成本高。
4-氯-2-氟苯甲酸
制备4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸
向反应瓶中加入120毫升氯磺酸和25克氯化钠，升温至100℃，分批加入50克4-氯-2-氟苯甲酸，在100℃下再反应1小时，然后升温至120℃反应5小时，实现分阶段加热推动反应进行，从而有效抑制异构体杂质的产生。反应结束后，将反应液冷却至室温，慢慢倒入到碎冰上，搅拌充分后，抽滤，所得滤饼用冰水洗涤。
把500毫升异丙醇冷却至0℃，通入25克氨气，控制温度在10℃以下，向其中分批加入上述滤饼，自然升温搅拌过夜；然后浓缩除去异丙醇，加入200毫升水搅拌1小时，用盐酸酸化至pH为2～3，冷却析晶，抽滤，水洗，所得固体使用体积比为10:1的乙醇-水混合液重结晶，干燥得61.2克产品，收率84%，熔点为240～241℃，液相纯度99.2%。
A.4-氯-2-氟苄溴的制备
在500mL茄形瓶中，将4-氯-2-氟甲苯(20.0g，138.3mmol)、NBS(24.6g，138.3mmol)、AIBN(0.3g，2.1mmol)溶于干燥的四氯化碳(200mL)中，回流反应8h。反应完毕，过滤，滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤，滤液加水(250mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得4-氯-2-氟苄溴28.2g，收率为91.2％。
B.2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-甲二酸二乙酯的制备
在250mL三口瓶中，加入甲二酸二乙酯(7.2g，44.7mmol)和干燥的四氢呋喃(50ml)，降温至0℃，在氮气保护下分批次加入钠氢(1.6g，67.1mmol)，搅拌20min，滴加4-氯-2-氟苄溴(10.0g，44.7mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，滴加完毕，升至室温，反应2.5h。反应完毕，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-甲二酸二乙酯12.2g，收率90.4％。
C.4-氯-2-氟-苯甲酸的制备
在250mL单口瓶中，加入2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-甲二酸二乙酯(10.0g，33.0mmol)、乙醇(30mL)和2.5mol/L的氢氧化钠水溶液(含NaOH7.9g，198.2mmol)，回流反应4h。反应完毕，减压蒸除乙醇，乙醚(50mL×2)提杂，收集水相，加入浓盐酸(含HCl9.6g，264.3mmol)，回流反应2h。反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，乙醇重结晶两次，即得4-氯-2-氟-苯甲酸5.9g，收率为88.3％。
[1]刘力, 王婷, 黄筑艳, & 李琴. (0). 一种4‑氯‑2‑氟‑苯丙酸的制备方法.
[2] 钟光祥, 刘华杰, & 刘燕. (2005). 2,4-二氯-5-氟苯甲酸的合成研究. 浙江化工, 000(003), 41-43.
[3] 钟光祥, 刘华杰, & 刘燕. (2004). 2,4-二氯-5-氟苯甲酸的合成研究. 全国制药工程科技与教育研讨会. 中国药学会;中国医药教育学会.