439081-18-2 / 阿法替尼+贝伐珠单抗：肺癌领域现有的大背景下，二代EGFR TKIs也开始了联合用药探索

以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）给携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗带来了希望。随着达可替尼在ASCO上发表了重要数据、奥希替尼用于一线治疗的FLAURA研究结果公布，各个EGFR TKIs的地位和应用顺序处于空前混乱的状态中。

2017年12月18日，FDA已经授予了奥希替尼用于EGFR突变一线治疗适应证的优先评审资格。另外，尽管EGFR TKIs显著延长了患者的无进展生存期（PFS），但是目前EGFR突变的NSCLC患者的中位OS也仅有两年左右（FLAURA研究尚未公布OS结果）。

再加上，PD-1/PD-L1抑制剂为代表免疫治疗正在兴起。虽然根据目前免疫治疗在驱动基因阳性的NSCLC中的数据，PD-1/PD-L1抑制剂尚不能和TKIs相提并论，但是未来免疫+免疫，免疫+其他疗法将会进一步冲击该人群中EGFR TKIs的地位。

在这种大环境下，二代TKI阿法替尼开始了更广阔的适应证探索。2017年10月，阿法替尼被美国FDA授予了用于EGFR罕见突变NSCLC患者一线治疗适应证的优先评审资格。

另外，阿法替尼也联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变NSCLC的Ⅰ期研究结果于近日在线发表在了Lung cancer上，以下是精要内容。

主要内容

该研究目的是探究在EGFR突变的NSCLC中，二代TKIs阿法替尼联合贝伐珠单抗能否进一步提高患者的生存结局。

在此Ⅰ期研究阶段，入组既往未接受过治疗的EGFR突变NSCLC患者，给予40mg/d阿法替尼（level 0）和30mg/d阿法替尼（level -1），联合15mg/kg, 21d/cycle的贝伐珠单抗治疗。

主要研究终点为安全性。根据患者的剂量限制毒性（DLT）确定最佳剂量，预设值为≤4/12名患者出现不良反应，即可确定为最佳剂量。

主要结果

共有19名患者纳入本研究，其中Level 0患者5名，Level -1患者14名。

DLT方面，在Level 0组患者中，有3名患者出现DLT，分别为3度腹泻（n=2），缺氧（n=1），DLT发生率为60%，所以该剂量不可行。

在Level -1中，有1名患者出现3度非血液学DLT，随后很快缓解。DLT发生率为21.4%。所以，阿法替尼 30mg qd联合贝伐珠单抗 15mg/kg三周一次被推荐为标准剂量，所有DLT出现后停用阿法替尼即可缓解。

总体不良反应方面，最常见的不良反应为红疹、腹泻、甲沟炎、高血压和蛋白尿，无4-5度毒性发生。

疗效方面，在19名患者中16名患者病灶可测量。16名患者中有1名完全缓解（CR），12名部分缓解（PR），总有效率（ORR）为81.3%（95%CI, 62.1%-100%）。

没有患者出现病情进展，DCR为100%。

小结

该研究是首个对比二代TKIs和抗血管生成药物的研究，与既往Lux-Lung 3研究从数据上相比，单纯阿法替尼治疗的毒性和联合用药的毒性类似。

另外，在厄洛替尼联合贝伐珠单抗的研究中，联合用药组的3度以上毒性达到了91%，如果从数值上对比，也要高于该研究。

并且，厄洛替尼联合贝伐珠单抗的ORR和DCR分别为78%和92%。从数值上对比，阿法替尼+贝伐珠单抗也不低于另一联合方案。

总结来说，该研究确定阿法替尼联合贝伐珠单抗的推荐剂量为阿法替尼30mg/d，贝伐珠单抗15mg/kg，三周一次。并且，该研究提示此联合方案有很好的抗肿瘤活性，可能比单药阿法替尼更加有效。期待进一步的临床研究结果公布。

参考文献：

[1] Ninomiya T, Nogami N, Kozuki T, et al. A phase I trial of afatinib and bevacizumab in chemo-na?ve patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations: Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1404[J]. Lung Cancer, 2018,115:103-108. DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.11.025.