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脑血管病是导致人类死亡或致残的最主要疾病之一。迄今为止,由于该病病因不同、表象不同,因此对于脑血管病的防治始终缺乏完整性措施。急性缺血性脑卒中的溶栓治疗或血管内治疗取得了临床的一致性认可,但因时间窗的限制及个体差异等,仅不足20%患者获益;非急性期的脑血管病包括出血性及缺血性脑卒中的二级预防策略值得关注;中枢神经系统小血管病引起反复发生的小病灶(出血或缺血)造成的老年认知功能下降不容忽视。
长春西汀注射液应用于临床已有40余年历史,具有良好的单药或联合用药治疗的疗效。该药对血管平滑肌细胞、血管内皮细胞及血脑屏障有保护作用。在中国上市后的临床及实验室研究提示,长春西汀注射液对于脑血管病有较好的防治作用,是目前广泛应用的脑血管病治疗药物之一。如何更科学、合理地将该药用于这些脑血管病患者,有必要撰写长春西汀注射液在缺血性脑血管病中的临床应用专家共识,仅供临床参考。
长春西汀注射液的药理作用
长春西汀(vinpocetine)是生物碱长春胺的合成衍生物,20世纪70年代以后长春西汀注射液在俄罗斯、葡萄牙、波兰、新加坡等全球二十余个国家上市。作为缺血性脑血管病的治疗药物,长春西汀是多靶点泛受体抑制剂,目前已知的细胞靶点包括:磷酸二酯酶1(PDE1)、IκB激酶、Na+ 、Ca2+ 通道以及N-甲基-D-天冬氨酸/α氨基羟甲基恶唑丙酸,具有广泛的药理活性。包括增加脑缺血区周围组织血流量、减轻梗死周围局部炎性反应、抗氧化、上调血管内皮细胞生长因子(VEGF)水平、建立侧支循环和保护线粒体、增加ATP等作用。
1 增加脑缺血区血流量
Vas等研究提示,长春西汀可通过增强脑灌注和脑实质对氧的摄取,有效促进局部脑血流量的再分布,从而对急性缺血性脑卒中发挥显著的治疗作用。他们给予缺血性脑卒中患者长春西汀治疗14 d,利用正电子发射断层扫描观察用药前后的影像学改变,发现长春西汀可增加局部脑葡萄糖吸收,在脑梗死周围区域,治疗组葡萄糖代谢及局部血流较对照组明显增加。Bönöczk等使用经颅多普勒超声和近红外光谱方法研究长春西汀对脑卒中受损半球循环血流量的影响,在静脉滴注长春西汀20 mg后5 min,观察到脑灌注和氧摄取增加。Hagiwara等早在1984年揭示,长春西汀作为一种天然的磷酸二酯酶抑制剂,可通过抑制Ca2+-钙调蛋白依赖的环磷酸鸟苷-磷酸二酯酶,增强血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷水平,降低脑血管阻力及增加脑血流量。Bönöczk等在综述中提及长春西汀能够作用于多个分子靶点,包括对Ca2+-钙调素依赖性PDE1、电压依赖性Ca2+ 、Na+通道、谷氨酸受体的影响,从而改善脑血流量得以保护神经功能。此外,Sitges等研究发现,长春西汀可选择性抑制电压敏感性Na+ 通道,引起纹状体神经末梢诱发的细胞内Ca2+ 剂量依赖性减少,通过抑制细胞内Na+ 和Ca2+ 浓度的增加,从而发挥对细胞的保护作用。Na+ 通道阻滞剂在一定程度上可减轻脑缺血再灌注损伤,由此发挥部分神经保护功能,长春西汀是一种良好的Na+ 通道阻滞剂。
2 减轻局部炎性反应
慢性炎症可引发动脉粥样硬化,进而增加脑卒中风险,长春西汀具有显著的抗炎活性。Jeon等研究表明,长春西汀在体内及体外的抗炎作用机制主要通过直接抑制IκB激酶复合物信号通路实现的,在多种细胞类型及动物模型中均观察到长春西汀可显著抑制NF-κB活化、抑制促炎因子水平上调和抑制单核细胞黏附与聚集,从而达到减轻炎性反应的功效。Medina[研究结果证实了上述观点。
3 抗氧化活性与抑制脂质过氧化
有研究结果提示,长春西汀有保护细胞免受活性氧攻击的作用。Pereira等通过观察β淀粉样蛋白(Aβ)孵育24 h的PC12 细胞发现,长春西汀通过抑制Aβ25-35 和Aβ1-40 的氧化还原反应发挥对细胞的保护作用,其中40 mmol/L最为显著,在此浓度下,长春西汀可减少Aβ25-35 和Aβ1-40 孵育细胞后活性氧的积聚,从而避免活性氧过度蓄积引起氧化应激相关疾病。同年,Santos等研究结果显示,长春西汀可以充当抗氧化剂,并能防止大鼠脑突触小体中形成活性氧和脂质过氧化,以浓度依赖的方式减轻病理条件下神经元损伤。Solanki等研究长春西汀预防原代海马细胞培养中低氧-再氧化引起的氧化应激中的潜力,发现长春西汀可显著防止线粒体膜电位下降,防止活性氧生成增加以及与缺氧-再氧化损伤相关的抗氧化剂水平降低等。Herrera-Mundo和Sitges在纹状体分离的神经末梢(突触小体)研究中发现,长春西汀抑制3-硝基丙酸诱导的多巴胺和活性氧上升,脂质过氧化和多巴胺-醌产物形成。这种对氧化损伤的保护作用,尤其是在富含多巴胺的结构中更为明显。长春西汀清除活性氧的作用,可能延缓神经退行性变的病理过程。
4 建立侧支循环和保护线粒体
脑动脉狭窄或闭塞后侧支循环建立的程度对缺血性脑血管病神经功能恢复具有重要意义。VEGF在血管发生和形成过程中起着主要的调控作用,是关键的血管形成刺激因子。Matsuo等前瞻性招募171例缺血性脑卒中患者(动脉粥样硬化性栓塞、腔隙性脑梗死、心源性栓塞性脑梗死和其他类型)及171例年龄和性别相匹配的健康对照者,在脑卒中发作后的90 d内(0、3、7、14、90 d)检测血浆VEGF水平,所有脑卒中亚型患者的血浆VEGF水平均显著高于对照组,差异有统计学意义。2013年有研究通过建立小鼠缺血再灌注损伤模型观察到长春西汀可以增加VEGF水平,促进新生血管形成,对缺血再灌注损伤起到保护作用。
近年来的研究认为,线粒体在调控细胞凋亡中起关键作用:一方面,多种促细胞凋亡级联转导信号整合于由线粒体通透性转变激活的通路;另一方面,线粒体膜间隙内存储着大量的促凋亡物质,它们在凋亡发生时释放到细胞质中,引起凋亡级联反应。此外,线粒体功能障碍导致的能量产量变化可直接诱导神经元凋亡或坏死。2019年Svab等通过对豚鼠脑线粒体的观察发现,长春西汀能抑制线粒体H2O2 的产生,还可缓解Ca2+ 诱导的线粒体Ca2+释放和线粒体肿胀,降低线粒体ATP的合成速率,同时增加ATP酶的活性。
长春西汀注射液作为一种作用于多个靶点的药物,保护高危濒死神经细胞,在治疗脑血管疾病中,可以增强疗效(增加局部血流、降低炎性反应、保护线粒体等作用)。与同类药物相比,本品具有以下特点:(1)起效快速,注射给药2 min后脑组织中药物浓度可达峰值。(2)靶向改善病灶区血液供应,增加病变区脑血流,无体循环压力。(3)制剂稳定性良好,在室温条件下放置18个月,长春西汀注射液样品各项检测指标均无明显变化。其中,河南润弘制药股份有限公司生产的制剂有效期长达5年。因此,目前临床上应用长春西汀注射液对脑血管病进行防治。
长春西汀注射液的临床应用证据
1 急性缺血性脑血管病
2016年随机对照试验研究显示,以469例急性缺血性脑卒中患者应用长春西汀注射液为治疗组,141例对照组使用胞磷胆碱注射液,入选48 h~14 d的急性缺血性脑卒中患者,基础用药为每日口服阿司匹林75~100 mg或氯吡格雷75 mg,共给药7 d。分别在用药前、7、14和90 d进行评价。研究结果显示,治疗组患者用药后简易智能状态检查量表、改良Rankin量表、美国国立卫生研究院卒中量表和Barthel指数与对照组相比,有显著差异(P <0.01)。提示长春西汀注射液对改善急性缺血性脑卒中患者的脑血流量、认知功能、神经功能缺损和生命质量有较好的作用,且安全性良好。
2018年一项随机、开放、对照的临床研究结果显示:用药组在常规治疗基础上加用长春西汀注射液14 d,与对照组相比可明显减轻急性缺血性脑卒中患者大脑前循环闭塞引起的损伤及炎性反应,并显著抑制脑梗死体积增大,长春西汀治疗的患者在急性期和3个月的随访期间神经功能恢复更好,临床结局明显改善。治疗后90 d上述作用仍可继续维持。陈婕和刘芳的系统评价结果提示,长春西汀注射液具有改善急性缺血性脑卒中神经功能缺损的作用。
方宝霞等对1244例患者13项长春西汀注射液治疗后循环缺血疗效的随机对照试验分析,随机效应模型分析的结果显示,长春西汀注射液与对照组比较,有效率:OR 值为3.85(95%CI:2.08~7.10);有效率总效应:Z 值为4.31,差异有统计学
意义(P <0.01),提示长春西汀注射液治疗后循环缺血效果优于目前常用药物。上述研究进一步证实急性脑血管病患者应用长春西汀注射液后,有改善缺血性脑血管功能障碍,减轻后遗症的作用。
《2019中国脑血管病临床管理指南》中指出长春西汀通过抑制PDE1,可以选择性扩张脑血管,在不影响系统循环(血压、心排血量、心率、总外周阻力)的条件下,降低脑血管阻力,增加病灶区脑血流灌注,提高脑组织对葡萄糖和氧的消耗和利用,从而减轻神经功能缺损,已广泛用于治疗脑血管相关疾病。在神经保护方面,多项研究发现并证实,长春西汀能够通过抑制NF-κB信号通路、炎性因子释放以及小胶质细胞活化,从而起到神经保护作用。
一项针对发病4.5~48 h的缺血性脑卒中患者多中心、随机对照、评估者盲法的研究结果显示,长春西汀可抑制梗死灶周围区域炎性反应以及外周血炎性因子水平,并且抑制梗死灶体积扩大,从而改善临床预后,缓解兴奋性氨基酸诱发的细胞毒作用,抑制Na+ 和Ca2+ 通道,增强腺苷的神经保护作用,减少血管平滑肌细胞的增殖与迁移,抑制血管病理性重构,干预动脉粥样硬化。近年来正电子发射断层扫描研究证实,长春西汀注射液可使脑缺血后脑血流重新分布,增加脑组织葡萄糖供应。
2 非急性缺血性脑血管病
长春西汀注射液通过增强大脑灌注和大脑实质对氧的摄取,有效促进局部大脑血流量的再分布,对慢性缺血性脑卒中患者发挥显著的治疗作用。此外,也与其改善血液流变学、内皮保护功能等作用有关。Szilágyi等研究提示,长春西汀注射液可有效促进慢性缺血性脑卒中患者局部脑血流量的再分布,从而对患者发挥治疗作用,试验采用双盲设计,利用正电子发射断层扫描观察静脉注射长春西汀注射液14 d后,对慢性缺血性脑卒中患者脑血流和脑葡萄糖代谢的药理作用,发现长春西汀注射液可增加脑局部葡萄糖代谢率及脑血流的再分布。Feher等研究表明,长春西汀注射液可显著改善慢性缺血性脑血管病患者的血液流变学参数。
顾梅红等选择老年腔隙性脑梗死患者,按照随机数字表法分为对照组和用药组,2组患者均给予常规基础治疗。用药组在此基础上静脉滴注长春西汀注射液,30 mg,1 次/d,共给药14 d。观察2组患者治疗前后血液流变学指标、炎性反应指标,采用积分评价2组患者治疗前后甲襞微循环指标(管袢形态、管袢流态、袢周状态),提示长春西汀注射液可以改善老年腔隙性脑梗死患者血液流变学和微循环状态,并具有一定抗感染作用。长春西汀注射液可通过改善基底动脉、右侧椎动脉和左侧椎动脉的血流速度而对慢性脑供血不足患者发挥显著疗效。
有研究将慢性脑供血不足患者随机分成2组,治疗组给予20 mg的长春西汀注射液加入0.9%氯化钠注射液250 ml中静脉滴注,1 次/d,连续治疗15 d,发现长春西汀注射液可显著改善患者左侧椎动脉、右侧椎动脉、基底动脉的血流速度,且治疗效果优于对照组银杏达莫注射液。唐立冬比较了长春西汀注射液及脉络宁注射液治疗慢性脑供血不足引起的头晕临床效果,长春西汀注射液组临床治疗总有效率指标显著高于脉络宁注射液组(P <0.05),说明慢性脑供血不足引起的头晕采用长春西汀注射液治疗临床效果显著,值得推广应用。沈亚雯等比较长春西汀注射液与活血药物舒血宁对急性脑梗死及慢性脑缺血的脑血流动力学影响,分别于治疗前及治疗后30 d给予脑血流动力学指标检测,结果在急性脑梗死患者中长春西汀注射液A 组最小瞬时血流量指标显著优于舒血宁A 组(P <0.05)。在慢性脑缺血患者中长春西汀注射液B组外周阻力、临界压指标改善显著优于舒血宁B 组(P <0.05,P <0.01),说明长春西汀注射液更适应于改善慢性脑缺血所致的症状性头晕。
3 脑小血管病与认知功能障碍
脑小血管病是由于各种病因导致脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉病变引起的一种综合征,临床表现多样,发病机制暂未明确,可能的机制包括颅内小血管结构改变、血管内皮损伤、氧化应激、炎性反应等。基于长春西汀抗氧化、拮抗多种炎性因子、改善血脑屏障、舒张脑血管平滑肌的作用,可用于脑小血管病的治疗药物。
目前对于认知功能障碍治疗,长春西汀注射液大多与奥拉西坦联合用药,一项荟萃分析显示,长春西汀注射液用于治疗脑卒中后认知功能障碍有效。白春艳和赵丽宏研究长春西汀注射液治疗脑卒中后痴呆患者的临床疗效,给予20 mg长春西汀注射液,加入0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注,1 次/d,连续治疗15 d,长春西汀注射液临床疗效显著优于胞二磷胆碱注射液,可明显改善脑卒中后痴呆患者的神经功能缺损程度,提高患者的生活质量,且安全性好。Ping等研究给予20 mg长春西汀注射液,加入0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注,1 次/d,14 d为1个疗程,结果表明,长春西汀注射液可通过调节Toll样受体改善帕金森病患者炎性反应及认知功能。Nabavi等研究从结构特征、功能和药理等方面详细阐述了PDE家族,特别是阿尔茨海默病的治疗靶点磷酸二酯酶。长春西汀作为PDE1抑制剂,在阿尔茨海默病的治疗中有一定疗效。
4 神经系统症状的改善和安全性
长春西汀注射液在欧洲多国上市以后,由俄罗斯神经科专家Burtsev等主持的967例患有不同脑血管疾病患者10年的大型随访研究发现,有75%~85%患者记录主观状态改善(焦虑不安、思维迟钝、记忆障碍、注意力不集中、语言障碍、失语症、局部麻痹、失眠、情绪不稳定、易怒、抑郁、麻木、头痛、头晕眼花等)和前庭小脑疾病程度(运动性共济失调等)的降低。在缺血性脑卒中患者中,一般的脑部和局灶性症状的消退更为迅速,并且在对长春西汀给药进行适当的脑血流动力学反应类型中更为显著。此外,基于对二级侧支循环的灌注改善,长春西汀注射液临床上还被用于治疗视物模糊和突发性耳聋。多数学者认为,血供障碍影响耳蜗毛细胞正常有氧代谢( 影响线粒体),导致功能紊乱,最终形成突发性耳聋 。其病因可能与血液黏度、血液循环障碍、病毒感染等有关。
2017年,由一项针对国产长春西汀注射液(润坦?)的大型真实世界研究(1年内177家医院神经科的9010例适应证患者)发现,长春西汀注射液主要适用于治疗慢性脑缺血、脑动脉硬化、阿尔茨海默病、血管性痴呆、小动脉硬化性脑梗死、大动脉粥样硬化性脑梗死、脑卒中后遗症、急性缺血性脑卒中、脑出血后遗症、颅内动脉瘤破裂、预防癫痫发作等。治疗方案9~15 d,20~30 mg/d,与说明书推荐的适应证和用药剂量一致。其中对于前述适应证的神经症状改善有效率≥90%,安全性良好,未发生严重不良反应。
2019年,新英格兰杂志报道中国内蒙与东北爆发的一场小规模传染病,随后新型病毒“阿龙山病毒(Alongshan virus)”被发现。其中,约80%患者发生“严重头痛”的症状,给予长春西汀注射液20 mg/d治疗3~5 d后,头痛消失。
此外,长春西汀注射液还可改善眩晕症状。有研究比较长春西汀注射液与灯盏花素注射液对后循环缺血性眩晕的临床疗效,对照组给予灯盏花素注射液,治疗组给予30 mg 长春西汀注射液,加入0.9%氯化钠500 ml静脉滴注,1 次/d,给药14 d,发现2组均能改善患者血液流变学指标和后循环的平均血流速度,且长春西汀注射液对后循环缺血性眩晕症状的治疗优于灯盏花素注射液。
长春西汀注射液的临床应用专家建议
1 急性缺血性脑血管病
急性缺血性脑血管病可应用长春西汀注射液,对改善肢体运动功能、缺血性脑血管病后遗症和提高生活质量有良好的临床效果。(2)急性缺血性脑血管病发病14 d内使用长春西汀注射液20~30 mg,加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250 ml静脉注射,1 次/d,根据病情,持续使用7~14 d。(3)对于急性缺血性脑血管病的超早期治疗仍以静脉溶栓(适应证内),动脉介入取栓(适应证内)为优选,在此期间,可酌情使用长春西汀注射液。
非急性缺血性脑血管病 (1)非急性缺血性脑血管病患者做好脑卒中二级预防工作:血压管理至关重要,对于高血压患者按照《中国高血压防治指南(2018年修订版)》降压达标,平稳降压;对于糖耐量异常及糖尿病患者的血糖管理参照《中国糖尿病防治指南》谨慎降糖,老年人及患病10年以上者指标适当宽松,允许较正常值高出2~3 mmol/L;高脂血症的调脂管理参照《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》,根据患者不同类型的血脂水平升高,首先选择饮食及生活方式的调整,必要时选择针对性药物治疗,注意对于他汀类药物治疗是否耐受? 如不耐受,可选择依折麦布、普罗布考等用于调脂。(2)在规范脑卒中二级预防的基础上,应用长春西汀注射液20~30 mg,1 次/d,连续治疗7~14 d,有进一步改善前循环和后循环缺血的作用。
脑小血管病与认知功能障碍 (1)脑小血管病病程之长难以估量,发病机制多样化,对罹患个体的认知损害有很大风险,长春西汀注射液对脑小血管病导致的认知功能障碍可发挥较好的作用。(2)对于轻度认知功能障碍及早期阿尔茨海默病患者临床给予长春西汀注射液20 mg,1 次/d,14 d为1个疗程,有改善和延缓痴呆发生发展的辅助治疗作用。
神经系统症状的改善和安全性 (1)利用长春西汀注射液增加脑局部缺血缺氧组织的糖代谢及血流功能,临床可用于改善后循环缺血导致的眩晕;给予长春西汀注射液20 mg,1 次/d,14 d为1个疗程。(2)给予长春西汀注射液20 mg,1 次/d,3~5d,对于非偏头痛性患者,头痛症状可能有临床改善效果,需要进一步大样本临床试验证实。
近年来,国内外除对长春西汀注射液治疗脑血管病研究外,还可改善健康人的精神活动、提高听觉、视觉和记忆力。在延缓衰老、改善听觉和视觉障碍、增强大脑记忆力等方面,开创了新的应用领域。