429658-95-7 / 达比加群乙基酯的制备方法

背景及概述^[1]

达比加群乙基酯是达比加群酯的合成中间体。目前有很多文献和专利介绍了达比加群酯的合成方法，在这些合成路线中大多以达比加群乙基酯的对甲苯磺酸盐作为一个重要的中间体。达比加群酯是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的新型口服抗凝药物，属于非肽类凝血酶抑制剂。该药于2008年4月在欧洲获准上市。达比加群酯是达比加群的前体药物，口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。

制备^[1-5]

报道一、

将5g的3溶解于50ml甲苯和三氯甲烷的混合溶剂(甲苯和三氯甲烷体积比1:2)中，搅拌溶解，然后加入无水乙醇3ml，降温至10℃开始通入干燥的氯化氢气体，记重，体系增重质量为7.7g，停止通气。保温搅拌反应24小时，减压蒸干，得到油状物Ⅰ；将油状物Ⅰ用30ml无水乙醇溶解，然后升温至35℃，加入碳酸铵10g，搅拌反应12小时，加入饱和碳酸钾溶液20ml，继续搅拌0.5小时，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤液减压蒸干得油状物Ⅱ。将油状物Ⅱ用30ml四氢呋喃水溶液(四氢呋喃与水体积比1:0.5)溶解，加入对甲苯磺酸2.6g，滴加25％的氨水15ml，析出固体即为1，过滤，固体经水洗后，60℃真空干燥，得1，达比加群乙基酯的甲磺酸盐，产率为92.4％，经HPLC检测，纯度为97.7％。

报道二、

(1)将化合物Ⅲ加成得到化合物Ⅱ

在装有温度计和机械搅拌器的1000mL四口瓶中，加入0.1moL的化合物Ⅲ即3-[[[2-{(4-氰基苯基)氨基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基])吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯和250mL甲醇，再加入25mL三乙胺和10g盐酸羟胺，在50～55℃下反应3小时，TCL检测反应完全后降至室温，室温下搅拌2～3小时，过滤，真空干燥，得类白色固体49.7g，该类白色固体为化合物Ⅱ，收率为90％。

(2)氢化还原化合物Ⅱ得到目标产物化合物Ⅰ

向500mL高压釜中加入26g的N-[[2-[[[4-(甲酰胺肟)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-(2-吡啶基)-β-丙氨酸乙酯盐酸盐(化合物Ⅱ)，加入300mL甲醇搅拌溶清，加入洗涤后的雷尼镍5g，通氢气1.5MPa(先吹扫，后密闭)，50℃反应4h，TCL监测反应完成后，将混合物过滤，减压浓缩滤液，加入100mL异丙醇结晶，室温下搅拌2～3小时，过滤，真空干燥，得类白色固体22.7g，该类白色固体为化合物Ⅰ，达比加群乙基酯，收率为89.7％。

报道三、

步骤一、DG1的制备：

在10-15℃下，在1000mL反应瓶中加入中间体DGM1(20g，58mmol，1.0eq)，中间体DGM2(10.8g，61mmol，1.05eq)和500mL二氯甲烷，搅拌溶解，再加入EDCI(16.7g，87mmol，1.5eq)、HOBt(11.7g，87mmol，1.5eq)和N,N-二异丙基乙胺(15g，116mmol，2eq)，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。反应完毕，加入200mL 10％乙酸水溶液和100mL二氯甲烷，搅拌3小时，静置，分层取有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL×1)，饱和氯化钠水溶液(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用300mL乙醇重结晶，得到23.2g固体产品DG1。收率：82％。

步骤二、DG2（达比加群乙基酯）的制备：

在1000mL反应瓶中加入中间体DG1(23.2g，48mmol，1.0eq)和200mL乙醇，搅拌溶解，再加入120mL 2N盐酸乙醇(240mmol，5.0eq)，在室温下搅拌反应24h。反应完毕，蒸除盐酸乙醇，加入500mL无水乙醇溶液；冷却至10℃，加入100mL氨水。加毕，在室温下搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，加入500mL水打浆，抽滤，干燥，得21.7g固体产品DG2（达比加群乙基酯），收率：90％。

报道四、

(1)闭环反应

室温下向反应器中依次加入120ml乙酸乙酯、3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯28g和14.5g氯乙酸酐，搅拌加热至65℃保温2小时，略降温后，加入碳酸钠12g，升温至78℃反应1小时。过滤，滤液减压蒸干，残余物用150ml甲基叔丁基醚降温至0℃析晶，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯29.1g，收率89％，产品HPLC纯度98.1％。

(2)缩合反应

室温下向反应器中依次加入1.5g碘化钠，6.6g碳酸钾，0.75g四丁基溴化铵，然后加入50ml水和65ml乙酸乙酯，搅拌。固体全溶后，加入10.0g N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯和4-氨基苯甲脒二盐酸盐，全溶，氮气保护下缓慢升温至40℃快速搅拌反应4小时。有大量黄色固体析出，降温至室温搅拌析晶2h，后降温至5～10℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤后于40℃减压干燥至恒重，得到类白色固体3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯（达比加群乙基酯）10.7g，收率86％，产品HPLC纯度98.5％

报道五、

在三口瓶中，加入4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸83g(0.5mol)和亚硫酸氢钠52g(0.5mol)，加入乙醇400mL，加热反应至回流，缓慢滴加氯乙醛39g(0.5mol)，HPLC监控反应结束，减压蒸馏得到2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸108g，收率为96.4％，液相纯度为98.7％。

在三口瓶中，加入2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸100g(0.45mol)，加入乙醇1000mL，加入氢氧化钠18g(0.45mol)，于60℃油浴加热反应，缓慢滴入溶有3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯87g(0.45mol)的乙醇溶液，HPLC监控反应结束，体系用二氯甲烷萃取，有机相旋干，即得3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺基)丙酸乙酯172g，收率为95.5％，液相纯度为98.7％。

在三口瓶中，加入3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺基)丙酸乙酯100g(0.25mol)，加入二氯甲烷1000mL，加入碳酸氢钠21g(0.25mol)，于20℃反应，缓慢加入4-氨基苯甲脒33.7g(0.25mol)，HPLC监控反应结束，体系萃取，有机相旋干，即得3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯120g，收率为96.1％，液相纯度为98.9％。

在三口瓶中，将3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯100g(0.2mol)，加入乙酸乙酯1000mL，滴加40mL溶有34.5g对甲苯磺酸的乙醇溶液，室温搅拌反应，反应结束后，抽滤，干燥，即得3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐（达比加群乙基酯对甲苯磺酸盐）132g，收率为98.5％，液相纯度为99.6％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910281245.9 一种制备达比加群酯中间体的改良方法

[2] [中国发明] CN202010243384.5 一种达比加群酯中间体的制备方法

[3] [中国发明] CN201911297086.8 一种抗凝药物达比加群酯及其类似物的制备方法

[4] [中国发明] CN201711198063.2 一种甲磺酸达比加群酯的制备方法

[5] [中国发明] CN201811116270.3 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法